孩子皮膚上的黃色瘤子是什麼呢?

導讀

近期又有幾例孩子皮膚上有黃色的瘤子,如下圖所示,家長看過醫生後說是皮膚的肥大細胞增生症,看完後還不是很了解,也不放心,在看兒保時又諮詢我。

圖片來源見水印

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哈,這個問診方向有些反了啊,是我們發現孩子皮膚上有這些皮疹,hold 不住時,轉給皮膚科醫生去確診下。

但大家也知道我的性格,一個問題,如果讓我知道了,不把他搞清楚,就心理難受。嗯,我這裡有很多問題還沒解決,還有很多沒有方向的,頭疼。

回到今天話題,這個疾病大家可能很陌生,發病率確實不多,但是我們臨床中時不時看到,說明國內不少,為了安大家心,今天查完了給大家分享下。

簡單粗暴版

孩子們出現肥大細胞增生症,多數是皮膚肥大細胞增生症,極少是系統性的。

皮膚肥大細胞增生症多就是皮膚上有皮損,可能癢或者不癢,出現嘔吐腹瀉的比例不多,最大的風險是可能誘發全身嚴重過敏反應,建議備上腎上腺素筆(2 支)。

皮膚儘量避免誘發因素,減少肥大細胞脫顆粒,出現瘙癢、紅斑、蕁麻疹等表現。

兒童的皮膚肥大細胞增多症,多能自行緩解,對於點狀的皮膚肥大細胞增生症(單行性)需要檢測,可能會持續到成年,出現系統性肥大細胞增多症。

即使是系統性肥大細胞增多症,也多是惰性的,除了皮疹外,可能沒有其他症狀,極少會導致侵襲性的,或者肥大細胞白血病。

哈哈,剩下的去看全文吧。

目 錄

  1. 這是個什麼問題?

  2. 肥大細胞增生症有什麼表現呢?

  3. 這個問題多嗎?

  4. 為什麼出現這個問題?

  5. 斑丘疹性皮膚肥大細胞增生症的皮膚表現是什麼樣的?

  6. 孤立性皮膚肥大細胞瘤的皮膚表現是什麼樣的?

  7. 瀰漫性皮膚肥大細胞增生症的皮膚表現是什麼樣的?

  8. 皮損大皰出血了,有問題嗎?

  9. 皮膚肥大細胞增生症會有嚴重反應和其他系統表現嗎?

  10. 系統性肥大細胞增生症是什麼樣的?

  11. 考慮孩子有肥大細胞增生症,怎麼診斷?

  12. 皮膚肥大細胞增生症怎麼治療?

  13. 這個問題遺傳嗎?

  14. 預後好嗎?

一這是個什麼問題?

這幾個病例年齡從 6 個月到 2 歲,都是表現在孩子的臉上,腹部,腿上有一個接近黃色的突起,直徑大約 1-2cm,平時就是稍微突起一點,但是一摩擦,過幾分鐘就會出現紅斑,如下圖所示:

圖片來源見水印

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上面這個表現,就是肥大細胞增生症中的一個類型,稱為皮膚皮膚肥大細胞增生症(cutaneous mastocytosis, CM);再向下分的話,是肥大細胞瘤(Mastocytomas)。

什麼是肥大細胞增生症(Mastocytosis)?就是肥大細胞在組織中病理性蓄積導致的一組疾病[1]所謂病理性就是超過了正常的數量和功能。

這個疾病分為兩個類型,即僅累及皮膚的。稱為皮膚肥大細胞增生症(cutaneous mastocytosis, CM);如果累及皮膚和其之外的組織和器官,即系統性肥大細胞增生症(systemic mastocytosis, SM)。

二肥大細胞增生症有什麼表現呢?

上一條咱們知道了,這個病主要分 2 個類型,就是單純皮膚型和系統性的,所謂的系統系,就是涉及了除了皮膚之外的內臟、骨髓的類型。

那表現就涉及肥大細胞浸潤皮膚的表現,肥大細胞浸潤非皮膚器官引起的症狀,以及肥大細胞過度釋放介質導致的症狀。

那要知道有什麼表現,那就要先知道肥大細胞都分佈在什麼地方,分泌什麼介質,有什麼作用。

肥大細胞(mast cell)體記憶體在於幾乎所有組織中,主要位於皮膚、腸道黏膜和黏膜下層、結膜、肺泡和氣道、尿生殖系統的內襯黏膜內,存在於整個真皮層和血管周圍[2]

這些部位都是機體與外界環境相通的地方,是病原體、變應原進入體內的地方,這說明肥大細胞在免疫系統中發揮著必不可少的作用

圖片來自參考文獻

圖片來自參考文獻[3]

( A )肥大細胞通過直接殺傷、吞噬作用和中性粒細胞的募集,對宿主防禦細菌起著至關重要的作用。

( B ) 在病毒感染中,肥大細胞控制病毒在皮膚中的局部複製並促進自然殺傷細胞 (NK)、CD4 +和CD8 + T 細胞的募集,壞處:有助於病毒傳播和病毒血症。

( C) 肥大細胞通過釋放一氧化氮(NOS) 和形成胞外誘捕網以及促進樹突狀細胞 (DC) 的募集和激活來控制寄生蟲感染,但也有助於寄生蟲傳播。

有利的肥大細胞效果顯示在綠色框中;有害的肥大細胞功能以紅色球顯示。

如上圖所示,肥大細胞能識別部分細菌和病毒的脂多糖、肽聚糖和核酸等,識別後會而釋放細胞因子,激活補體和募集其他效應細胞至感染部位,直接或間接殺滅或者限制病原,從而抵抗這些感染。

另外,肥大細胞介質(組胺、白三烯、前列腺素等)能促進血管擴張、腸蠕動增加、支氣管收縮和上皮壞死脫落。這些反應在恰當控制時可以刺激源或者減少刺激源進入體內,幫助清除病原,但是反應過度,就會出現變態反應,就是大家熟悉的過敏反應。

如上圖所示,導致皮膚紅腫,發癢,呼吸道痙攣,腹瀉便血,鼻炎等症狀。

所以,肥大細胞增生症時,

  • 肥大細胞在皮膚聚集,會出現各種各樣的皮疹表現,這時摩擦這些皮疹,幾分鐘後肥大細胞脫顆粒,釋放介質,導致蕁麻疹和紅斑(Darier 徵);

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  • 在內臟聚集時,會出現臟器的腫大,功能異常,比如肝脾腫大,淋巴結腫大;在骨髓聚集時,會導致血液腫瘤,白血病。

  • 而當肥大細胞釋放細胞介質增多時,會導致全身性過敏反應或陣發性「過敏」症狀,即使疾病僅限於皮膚。比如陣發性潮紅、瘙癢、血管舒張、腹痛、噁心、嘔吐、腹瀉、疲勞和頭痛,甚至是呼吸暫停或發紺。

在向下分時,皮膚肥大細胞增生症根據皮疹的形態,分為 3 個主要亞型:斑丘疹性皮膚肥大細胞增生症( MPCM),又稱色素性蕁麻疹(UP),孤立性皮膚肥大細胞瘤,瀰漫性皮膚肥大細胞增生症(DCM)。

系統性肥大細胞增生症根據症狀和骨髓檢查結果,分為:惰性系統性肥大細胞增多症(ISM),冒煙型系統性肥大細胞增多症(SSM),侵襲性系統性肥大細胞增多症( ASM),系統性肥大細胞增多症伴相關血液系統腫瘤(SM-AHN),肥大細胞白血病( MCL)。

後面咱們會把重要的,常見的給大家總結下,少見的就不贅述了。

三這個問題多嗎?

不多,以上各種類型的肥大細胞增生症都是罕見病,其患病率估計為 1/10000。男孩稍多於女孩,但青春期後女性更常受累。

兒童肥大細胞增生症 3 歲內是高峰期,之後下降,15 歲後又出現個小高峰期。

四為什麼出現這個問題?

這個問題就是說,為什麼肥大細胞會異常的在組織內增殖,目前對於成人而言,認為是調控肥大細胞的 KIT 突變,肥大細胞的克隆性擴增和凋亡缺陷可能是是基礎原因[4],另外,SCF(KIT 的配體)表達增加與成人和兒童皮膚肥大細胞增生症相關。

上面是不是有些看不太懂?正常,剛開始看誰也不懂,然後過段時間肯定還會忘。KIT 是受體酪氨酸激酶,位於肥大細胞表面;SCF 是幹細胞因子(stem cell factor),對肥大細胞(源於造血祖細胞)的正常發育及擴增至關重要,因為和 KIT 結合,所以又稱 KIT 配體。

這樣是否就清楚多了,這兩個都控制肥大細胞的增殖和凋亡。

雖然研究發現這些突變和肥大細胞增生症相關,但是沒有發現哪種突變對應哪個臨床表現,以及預後如何。

另外,對於嬰兒和兒童而言,其發病機制和成人可能不一致,因為出生後,肥大細胞來源可能是來自胚胎卵黃囊的,而成人的是來自骨髓中的,所以,早期出現症狀,隨著肥大細胞被更換,大了可能就消退了,這是兒童肥大細胞增生症會消退的機制。

五斑丘疹性皮膚肥大細胞增生症的皮膚表現是什麼樣的?

斑丘疹性皮膚肥大細胞增生症(MPCM)是兒童皮膚肥大細胞增生症最常見的類型(70%-90%),也叫做色素性蕁麻疹(UP),所以合稱為(MPCM/UP)。

這些皮損通常出現在 6 月齡內,也可在出生時就有。皮損通常位於軀幹、四肢、頭皮或頸部,手掌和足底少見。

皮損從斑疹或輕微隆起的丘疹,到斑塊樣病變和結節不等,顏色從黃褐色到紅棕色不等,如下圖所示。

圖片來自參考文獻

圖片來自參考文獻[1]

上圖中能看到,圖片 A 和 E 邊界清晰,圖片 B 和 G 邊界模糊;圖片 C 和圖片 E 是結節樣的,圖片 B 和圖片 F 是基本不凸起的;圖片 D 是斑塊,圖片 F 是斑疹(比斑塊小)。

另外,在上圖中,能看到從 A-G,每位患者自己的皮損都是大小、形態不一的,稱為多形性皮損;然後 H 和 I 的皮疹基本形態一樣,同時比較小(1-3mm),這種稱為單行性皮損

單形性皮損更常見於成人,如果兒童有這種皮疹,發生系統性肥大細胞增生症的可能性更大,並且 SM 且皮損持續至成人期的風險更大,大孩子或者青春期後才出現的幾率更大。

下面再看下多形性和單行性的對比吧。

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MPCM/UP 患兒最常見的不適是瘙癢,溫度變化、運動、熱水浴、局部摩擦、情緒壓力或某些藥物可能加劇瘙癢。這些孩子也有 Darier 徵,圖片在第一條放了,大家回去看看吧,就是在皮損或者皮膚上摩擦後,5 分鐘左右會出現局部蕁麻疹和紅斑,這和摩擦等刺激會導致肥大細胞脫顆粒,釋放介質有關。

另外,在皮膚上,還可能伴有紅斑、腫脹、皮膚劃痕症等表現,如下圖所示:

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六孤立性皮膚肥大細胞瘤的皮膚表現是什麼樣的?

肥大細胞瘤與 MPCM/UP 性狀沒什麼區別,只是會更大(達幾釐米),皮損小於等於 3 個稱為肥大細胞瘤,大於 3 個則為 MPCM。

這種情況通常生後就有,或在出生後幾個月內出現。

我們在開頭提到的就是肥大細胞瘤,也是什麼樣的都有,如下圖所示:

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有些肥大細胞瘤會癢,有些不癢,位於摩擦部位的肥大細胞瘤坑會出現大皰表現,單個的肥大細胞瘤隨著年齡長大,會有變化,然後通常在青春期前消退。

對於這種,不要去摩擦進行 Darier 徵實驗,因為會導致肥大細胞大量釋放介質,可能導致低血壓等嚴重後果。這種父母通常會注意到皮膚受到刺激後潮紅的病史。

七瀰漫性皮膚肥大細胞增生症的皮膚表現是什麼樣的?

瀰漫性的,顧名思義就是整體皮膚出現症狀,而非個別部位受累。這種通常表現為皮膚瀰漫性增厚(橘皮徵),而沒有單獨可辨別的病變,其上可能有小水泡。

上圖感覺是這些皮疹能單獨可辨,但是這個孩子整個脖子、手臂都是皮膚增厚的,類似皮革一樣,還是考慮為瀰漫性的。

皮損通常在出生時或出 1 歲前出現。是否瘙癢不一,但容易出現嚴重全身症狀,比如全身性過敏反應,胃腸道出血等。這些患兒也有 Darier 徵表現,因為可能導致嚴重症狀,所以不建議做這個實驗。

DCM 通常是自限性的,患者會在 10 至 13 歲之間完全消退[5],但也有部分進展為系統性肥大細胞增多症。

八皮損大皰出血了,有問題嗎?

因為嬰幼兒的皮膚不成熟,容易受到各種刺激,其瀰漫性皮膚肥大細胞增生症或斑丘疹性肥大細胞增多症,可出現大皰疹伴出血。

這種可以是自發形成的,也可能由摩擦刺激,感染,或者使用激活肥大細胞的藥物(美林或萬古黴素)引起,如下圖所示:

圖片來自參考文獻

圖片來自參考文獻[1]

九皮膚肥大細胞增生症會有嚴重反應和其他系統表現嗎?

會的,因為這些增生的肥大細胞,也會釋放介質,導致過敏反應。在受到各種刺激,比如溫度,運動,情緒,藥物,出牙,蚊蟲叮咬後等問題時,會導致介質釋放。

如果是爆發性的釋放,那可能導致嚴重的全身過敏反應,如果是慢性釋放,可能導致胃腸不適等表現。

急性釋放的症狀包括陣發性潮紅、瘙癢、血管舒張、腹痛、噁心、嘔吐、腹瀉、疲勞和頭痛,少部分兒童會出現呼吸暫停或發紺,但通常不會有低血壓和暈厥發作。

慢性釋放時,胃腸道症狀表現為腹脹和腹痛。嬰兒和兒童患者通常會挑食,大孩子中,腹瀉[前列腺素 D2(PGD2)分泌誘發的腸道蠕動增強會引起腹瀉]、反流症狀和消化性潰瘍病更加典型。

另外,因為前列腺素 D2 和組胺釋放,還可能導致孩子焦慮、易激惹,抑鬱等精神症狀表現。

十系統性肥大細胞增生症是什麼樣的?

最常受累的器官系統包括骨髓、淋巴結、肝臟、脾和胃腸道,這些器官會出現相應的症狀,該病很少累及呼吸、內分泌和泌尿生殖系統。

受累器官的症狀或者檢查如下:

  • 肝脾腫大以及相關酶升高,比如鹼性磷酸酶,谷丙轉氨酶和/或膽紅素可能升高。

  • 淋巴結腫大–排除其他病因的,持續約 4 周以上的淋巴結腫大。

  • 血液學異常–持續存在不明原因的血細胞減少,比如中性粒細胞絕對計數),血紅蛋白

但是對於兒童而言,系統性肥大細胞增生症(SM)很少見(佔所有肥大細胞增生症比例小於 10%),其次大多數 SM 患兒的病變都為惰性,長期預後良好。所謂惰性的,就是僅有受累器官的腫大,但沒有功能障礙的。

另外,如果孩子是肥大細胞瘤,那不會出現 SM,單行性斑丘疹性皮膚肥大細胞增生症與系統性肥大細胞增多症相關。

關於系統性肥大細胞增生症,根據其臨床表現和檢查結果,是否伴隨血液腫瘤,以及骨髓檢查結果,分為 5 個類型,具體如下:

十一考慮孩子有肥大細胞增生症,怎麼診斷?

如果孩子有肥大細胞增生症的皮疹表現,對於考慮 MPCM/UP 皮損,可輕輕摩擦、搔刮或劃過一小塊受累皮膚,等待是否 Darier 徵陽性,明確是否肥大細胞脫顆粒。

但注意,如果是考慮肥大細胞瘤和瀰漫性皮膚肥大細胞增生症的,不要進行這個操作,有風險。

對所有患兒,進行血常規和分類計數肝功能檢查血清類胰蛋白酶檢查。對所有患兒進行詳細的肝脾、淋巴結查體,明確是否增大。通過這些,明確是皮膚性的還是需要向系統的考慮。

這裡面,加入一點,如果是能明確是肥大細胞瘤的,可以不進行這些檢查,因為不會導致 SM,查這些沒有必要。

如果以上均沒有問題,只有皮膚上的皮損,考慮為單純皮膚肥大細胞增多症。

如果以上有異常,比如有肝腫大或脾腫大、全血細胞計數和分類計數異常,或至少兩次基線總類胰蛋白酶水平>20ng/mL,則應強烈懷疑 SM,進行 SM 的檢查(即外周血KIT突變分析或骨髓活檢)。

  • 在血常規中,單純的 CM,可能有輕微的嗜酸性粒細胞增多,如果出現中性粒細胞絕對計數

  • 肝功能包括鹼性磷酸酶、谷丙轉氨酶和膽紅素,CM 患者的肝功能檢查結果是正常的,異常升高需要考慮系統性肥大細胞增多症。

  • 血清總類胰蛋白酶水平應在患者處於基線狀態時(即不是症狀發作後即刻)檢測,類胰蛋白酶是一種主要由肥大細胞產生的蛋白酶,升高提示肥大細胞增多。

    • 單獨的類胰蛋白酶升高,如果沒有 SM 的其他徵象,比如肝脾腫大,血液異常表現等,不考慮 SM,每 6 個月監測 1 次類胰蛋白酶,以確保其水平穩定或逐漸下降即可。

    • 而同時存在類胰蛋白酶水平升高和器官腫大時,應進一步評估(即外周血KIT突變分析或骨髓活檢)。

如果考慮是單純皮膚肥大細胞增生症,可以留在手裡,6-12 月複診一次,進行基礎的實驗室檢查即可,如果考慮有 SM 可能性,建議轉診到血液科或者免疫/過敏專科治療。

另外,如果對於這個皮損非常熟悉,那可以直接診斷為肥大細胞增多症,如果不熟悉,需要進行皮膚活檢,顯示顯示肥大細胞數量增加(由皮膚病理科醫生判斷)時才能診斷。

十二皮膚肥大細胞增生症怎麼治療?

目前尚無治療可改變皮膚肥大細胞增生症的自然病程,但兒童預後總體良好。我們能做的是,減少刺激,避免發生嚴重過敏反應,減少症狀。

1.對可能全身性過敏反應的治療準備

兒童的全身性過敏反應風險風險較低,但仍存在,建議準備 2 只腎上腺素筆,因為單劑可能不足以抵消大量釋放的介質。

另外,該問題出現全身過敏反應時,低血壓比哮喘和喉水腫更常見,所以躺下並抬高雙腿十分重要。

2.避免觸發因素

就是避開所有可能刺激肥大細胞脫顆粒的因素,比如熱、溼、冷、情緒應激、運動、酒精和睡眠不足、嬰幼兒煩躁和哭鬧、過度興奮、發熱、出牙和皮膚摩擦可引起症狀、辛辣食物、藥物(阿斯匹靈、萬古黴素、麻醉用藥、放射對比劑)等等。

患者對導致自己的刺激因素避開,不要全部避開。

上述藥物,需要使用前和醫生提及一下,能替代最好,另外大部分患者是能耐受的藥物的,必要時可以用。

對於瀰漫性皮膚肥大細胞增生症兒童,接種疫苗可能激發嚴重症狀,接種疫苗之前,推薦預先給藥,聯合使用潑尼松(最高 0.5-1mg/kg)和 H1、H2 抗組胺藥(正常用量,後面會寫)[6]

3.藥物治療和預防症狀

如果孩子有皮膚瘙癢或者潮紅等症狀,或者經常受到刺激後就出現這些症狀,建議口服抗組胺藥,可以使用西替利嗪、氯雷他定、左西替利嗪、地氯雷他定等藥物控制。

如果有消化道症狀,比如腹痛、燒心、絞痛和/或腹瀉,使用 H2 抗組胺藥,比如法莫替丁,並可能增強 H1 抗組胺藥的止癢作用。

西替利嗪:

  • ≥6 個月的嬰兒和 <2 歲的兒童:口服:2.5 毫克,每天一次。

  • 2 至 5 歲兒童:口服:2.5 至 5 毫克,每日一次。

  • 5 歲以上兒童和青少年:口服:5 至 10 毫克,每日一次。

左西替利嗪:

  • ≥6 個月的嬰兒和 ≤5 歲的兒童:1.25 毫克,每天一次(晚上);

  • 6 至 11 歲:每天一次 2.5 毫克(晚上);

  • ≥12 歲:每天一次 5 毫克(晚上)。

氯雷他定:

  • ≥2 歲到 <6 歲的兒童:口服:5 毫克,每日一次。

  • ≥6 歲的兒童和青少年:口服:10 毫克,每日一次。

地氯雷他定:

  • 6 至 ≤11 個月的嬰兒:每天一次,每次 1 毫克。

  • 2-5 歲的兒童:每天一次1.25 毫克。

  • 6 至 ≤11 歲的兒童:每天一次 2.5 毫克。

  • ≥12 歲的兒童和青少年:每天一次 5 毫克。

法莫替丁:

  • ≥3 個月:0.5 mg/kg/次,每日兩次;最大劑量:20mg/次,每日 2 次。

另外,色甘酸鈉軟膏外用和口服也有利於緩解症狀,但是沒有找到藥,就不展開了。

如果上述 H1 和 H2 抗組胺藥控制效果不佳,仍持續出現潮紅、瘙癢、腹部絞痛和反覆全身性過敏反應,可加用抗白三烯藥物,例如孟魯司特,蕁麻疹時,僅有 15 歲以上的用量,對於小朋友,可以按照治療過敏性鼻炎的用量,如下所示:

  • ≥6 個月的嬰兒和 <6 歲的兒童:口服:4 毫克,每天一次。

  • ≥6 歲的兒童和<15 歲的青少年:口服:5 毫克,每天一次。

  • ≥15 歲的青少年:口服:10 毫克,每日一次。

以上還不能控制的,短暫的(3-6 周)使用糖皮質激素軟膏或者乳膏,或者使用紫外線照射等緩解,這時建議轉皮膚科治療了。

4.手術治療:

對於皮膚肥大細胞瘤,如果經過以上措施,仍不能緩解,可以手術切除,能治癒,一般無需手術治療。

對於這些皮膚肥大細胞增生症的孩子,每年檢測一次,進行血常規和分類計數、肝功能、鹼性磷酸酶、血清類胰蛋白酶水平檢測,對可能累及的器官進行查體,評估是否存在系統性肥大細胞增生症。

十三這個問題遺傳嗎?

在大部分患者中,肥大細胞增生症都不具有遺傳性,基本不會遺傳給後代(極少數家族性病例除外)[4]

這是因為 KIT 突變極少見於生殖細胞,都是體細胞突變,所以沒什麼遺傳性。

十四預後好嗎?

兒童皮膚肥大細胞增生症預後良好,超過 80% 的皮膚肥大細胞增生症兒童會自發消退,剩餘孩子多持續存在,少部分發展為系統性肥大細胞增生症。

發生系統性疾病的危險因素包括以下這些:

  • 2 歲後才發病

  • 屬於斑丘疹性肥大細胞增多症裡面的單形性亞型

  • 青春期後皮損持續存在

  • 存在不明原因的肝腫大、脾腫大或淋巴結腫大

  • 血細胞計數異常(用於檢測貧血、白細胞增多、白細胞減少、有無原始細胞或血小板數量異常)

2 歲後出現的皮膚肥大細胞增生症往往持續存在,即使成年後診斷了系統肥大細胞增多症後,也多是惰性系統性肥大細胞增生症,只有不到 3% 的患者進展為更嚴重的系統性肥大細胞增多症。

– 參考文獻 –

  1. Mariana C Castells.Mastocytosis (cutaneous and systemic) in children: Epidemiology, clinical manifestations, evaluation, and diagnosis.uptodate.2023.

  2. Mariana C Castells.Mast cells: Development,identification, and physiologic roles.uptodate.2023.

  3. Voss, M.; Kotrba, J.; Gaffal, E.;Katsoulis-Dimitriou, K.; Dudeck, A. Mast Cells in the Skin: Defenders of Integrity or Offenders in Inflammation? Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 4589.https://doi.org/10.3390/ijms22094589

  4. Mariana C Castells.Mastocytosis (cutaneous and systemic) in adults: Epidemiology, pathogenesis, clinical manifestations, and diagnosis.uptodate.2023.

  5. Paul Curtiss.瀰漫性皮膚肥大細胞增多症. visualdx.com.2018.

  6. Mariana C Castells.Cutaneous mastocytosis:Treatment, monitoring, and prognosis.uptodate.2023.

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