導讀
孩子每隔 2 周左右（10 天 -20 天）就出現發熱，發熱時很難受，同時有肚子疼，沒有別的症狀。
用抗生素吧，也不知道是不是有效，反正發熱幾天 -1 周就能好轉，不用也能好轉，但下次到時間了，又開始發熱，這是什麼問題？
不賣關子，這個是家族性地中海熱（FMF），國內發病不多，多是發病後 6 個月 -6 年左右才能診斷，好多還不典型，和國外高發地區差別還挺大。
咱們今天簡單說說吧。
之前寫過一個週期發熱的問題了，是 PFAPA（伴有阿弗他口炎、咽炎及淋巴結炎的週期性發熱），好久了，具體見：一個反轉打臉數次的疾病診斷過程—嬰兒反覆發熱
簡單粗暴版
這個疾病國內不多，但是隨著認識的增加，可能會發現更多病例，希望留言中不要有類似情況。
如果孩子有反覆的發熱、腹痛，或者有關節痛，丹毒樣皮疹表現，排除了感染等問題後，要想到這個疾病。
這些患兒發熱間隔不等，1 周 – 數月都有，每次發熱維持時間也不等 1 天 -1 周多，是否伴有腹痛、關節痛也不明確，但如果發熱找不到其他原因，就多想一下，是否這個問題。
咱們知道哪些情況向這個病考慮就行了，後面檢查治療交給專科醫生。
目 錄
5 月齡開始就 2-4 周發熱一次，持續到 3 歲了
什麼是家族性地中海熱？
什麼時候考慮這個問題？
怎麼確診？
國內這個問題多嗎？
怎麼治療？
預後怎麼樣？
一5 月齡開始就 2-4 周發熱一次，持續到 3 歲了
這個是一篇文章[1]裡面的病例，大家來看下：
Nicole 是一名 3 歲女孩，自 5 月齡開始，就每隔 2-4 周發熱一次，每次持續大約 3 天。
孩子發熱期間，挺難受的，體溫升到 39°C，有腹痛和腹脹，腹痛非常明顯。孩子沒有皮疹、眼部症狀、口腔潰瘍、咽炎、淋巴結病、鼻炎、呼吸道症狀或肌肉骨骼不適。
孩子血常規：白細胞 15.2 × 10^9 /L（稍高），血紅蛋白 118 g/L（正常），血小板計數 389 × 10^ 9 /L（正常），血沉（ESR）18 mm/h（正常)，C 反應蛋白（CRP）46.9mg/L（正常是小於 10mg/L，這個升高提示有炎症反應）。抗核抗體和類風溼因子檢測結果均為陰性。
治療時，退燒藥效果不佳，抗生素也不能減少發熱持續時間。
Nicole 生長發育正常，無其他疾病史，她有土耳其血統。在發熱間歇期的檢查中，她看起來狀況良好，沒發現感染灶。
孩子的症狀符合家族性地中海熱的標準，進行基因測試顯示最常見的相關突變：M694V 純合子。
明確診斷後，每天服用秋水仙鹼，症狀幾乎完全緩解，孩子需要終生服用秋水仙鹼治療。
二什麼是家族性地中海熱？
家族性地中海熱(familial Mediterranean fever, FMF)，通過名字解析，能知道這是個什麼問題。
家族性，提示該疾病和遺傳相關，能從基因上找到問題；地中海提示這個疾病在哪裡多見，就是下圖中的環地中海地區，比如土耳其、亞美尼亞、中東、北非、阿拉伯地區國家，在地中海背部的義大利等地區也有該問題[2]。
熱就是發熱，提示這個疾病的最大的特點就是發熱，發熱是身體炎症反應的表現，該病是自身炎症性疾病。
什麼叫自身炎症性疾病？就是免疫系統自己打自己身體組織。
正常情況下，免疫系統會識別進入體內的病毒細菌等，產生炎症反應將這些病原清除，而該病是免疫系統錯誤地將身體自身的正常組織或器官識別為壞的外來入侵物，從而導致免疫系統攻擊自身組織，引起炎症反應和損害。
最後該病的特點還有漿膜炎，這個在名字中沒有提示到，但這個疾病也能叫家族性陣發性多漿膜炎（familial paroxysmal polyserositis），那是不是就齊活了？
漿膜包括心包、胸膜、腹膜、關節囊、瞼結膜、睪丸外膜等，在該疾病時，這些部位都可能出現炎症問題。
三什麼時候考慮這個問題？
如果孩子反覆發熱，找不到原因時，就要考慮這個問題。
那反覆發作就是這個問題嗎？當然不是，還是先考慮最常見的原因，就是各種感染，比如孩子每次除了發熱外，還有流涕、咳嗽、頭痛、嘔吐、腹瀉、排尿痛等等問題，如果有這些表現，不先考慮這個問題啊。
如果是反覆的感染導致的發熱，還會考慮是否有免疫缺陷問題。
之後根據症狀和檢查結果，還要評估是否有腫瘤性疾病，比如白血病、淋巴瘤等問題，這些患兒通過血液檢查，或者症狀進展迅速、出現消瘦等能給醫生以提示。
如果以上都沒有問題，要要考慮是否炎症性或者免疫性的問題了，這裡麵包含的疾病比較多，也是重點，比如各種週期性發熱（PFAPA），比如本文講的問題，比如炎症性腸病（如克羅恩病）、幼年性皮肌炎、結節病、系統性紅斑狼瘡、系統性幼年特發性關節炎、血管炎（如結節性多動脈炎）等問題。
對於週期性的發熱，這些問題裡面，兒童要排除了風溼性疾病之後再考慮 PFAPA 或者家族性地中海熱，這些疾病通過進行各種相關檢查或者基因檢查能明確。
那如果症狀非常像家族性地中海熱，能先診斷這個疾病嗎？可以啊，如果有典型的週期性發熱和各種疼痛，先考慮這個問題：
1.反覆發熱是最典型的症狀，也可能是唯一症狀，尤其是對於幼兒，剛開始發病時，大部分發熱時體溫升到 38-40 攝氏度，典型的持續時間短，比如 12 小時 -3 天，但國內可能多持續 1 周左右。
發熱是反覆的，但是對於同一位患兒，多久發熱一次是不固定的：有些孩子是 1-4 周發熱一次（國內有 2 個病例是 15-30 天左右發熱 1 次），這種的還算有些規律；但另外有些會 2 周 – 數月發熱一次，那這個就比較難找規律了，還有些比較扯了，數年發作一次，那這個神仙來了也得掂量掂量。
發熱可能由多種事件觸發，對於大孩子或者成人，可能和劇烈運動、情緒、寒冷有關，另外該病還可能由感染觸發，挺煩人的。
發熱能自行緩解，對退熱藥效果可能不佳，抗生素使用無效，不能減少熱程。
2.發熱期間伴有 1 種或幾種疼痛（漿膜炎）。疼痛突然出現，孩子比較難受，比如常見的是腹痛（可輕可重，嚴重的表現為典型的腹膜炎症狀：反跳痛、板狀腹）、關節痛（膝、踝或髖等大關節受累，突然疼痛，逐漸消退，國內還算常見），胸痛也有，但國內很少見。
3.部分患者，會出現皮膚症狀，常見的是丹毒，就是皮膚紅腫，皮溫高，有壓痛，多見於小腿，足踝和足背部，如下圖所示：
圖片來自參考文獻[3,4]
如果有以上表現，先考慮這個疾病，並給與明確診斷啊，具體看下一條。
四怎麼確診？
目前沒有特別好的確診方案，比如 Tel Hashomer 標準什麼的，大家都可以用，但裡面又有主要標準，次要標準，支持標準，成人使用還好，兒童使用，特異性不高[5]。
咱們抓住主要矛盾吧，用下面這個標準，YalcinkayaF 等製作的，簡單明瞭，敏感性稍低，但是特異性高。
圖片來自參考文獻[5]
如果孩子滿足以上條件中的 2 條即可以考慮該問題，對這些孩子進行 MEFV 基因檢測，如果有純合子或者複雜雜合子突變，可以明確該疾病。
該疾病是一種常染色體隱性遺傳病，致病基因位於 16 號染色體短臂(16p 13.3)，該基因含有 10 個外顯子，目前已經發現了超過 370 種變異。
按道理講，隱性遺傳，應該是純合子才能出現問題，但該疾病研究發現，複合雜合子突變也致病，考慮發病可能不是經典孟德爾遺傳。
另外，各地區基因突變不一致，咱們國家和地中海地區的差別也比較大。
如果檢查出現，基因沒有問題怎麼辦？如果臨床高度懷疑，符合診斷標準，那使用特效藥（秋水仙鹼）治療 6 個月，觀察效果，如果能緩解發作且停止治療後疾病復發，則能明確診斷。
五國內這個問題多嗎？
不多，具體發病率不詳，但病例報道不多，協和 2019 年報道了 11 名患兒，這也可能是和之前對這個疾病了解不多導致的，再繼續看後續的病例數吧。
六怎麼治療？
這個疾病的嚴重後果是導致澱粉樣變性，這會導致全身各器官功能障礙和衰竭，所以得預防這個問題。同時也為了預防急性發作，需要治療該疾病。
首選的藥物是秋水仙鹼，這個藥物效果非常好，但是怎麼用，怎麼調藥，是否多年後能停藥，確實裡面知識點繁多，我沒有用藥經驗，就不寫啦。
大家看上面的診斷，如果懷疑是這個問題，去風溼免疫科等就診，請專科醫生用藥吧。
七預後怎麼樣？
預後和是否澱粉樣變有關，這個和基因型相關。
但是早發現，給予正規治療，定期監測調整方案，別擅自停藥，患兒可以過上正常生活[6,7]。
目前無法根治，但是能用藥物控制，能預防澱粉樣病的出現就行了，另外，以後治療炎症的藥物會更多，樂觀積極等待就好啦。
– 參考文獻 –
[1].Soon GS, Laxer RM. Approach to recurrent fever in childhood. Can Fam Physician. 2017 Oct;63(10):756-762. PMID: 29025800; PMCID: PMC5638471.
[2].Eldad Ben-Chetrit.Familial Mediterranean fever: Epidemiology, genetics, and pathogenesis.uptodate.2023.
[3].Tunca. Familial Mediterranean fever (FMF) in Turkey: results of a nationwide multicenter study. Medicine. 2005.84. 1-11.
[4].Kolivras. (2013). Erysipelas-like erythema of familial Mediterranean fever syndrome: a case report with emphasis on histopathologic diagnostic clues. Journal of Cutaneous Pathology, 40(6), 585–590. doi:10.1111/cup.12132
[5].李雪.族性地中海熱的研究.中華婦幼臨床醫學雜誌（電子版）, 2019,15(06) : 612-617. DOI: 10.3877/cma.j.issn.1673-5250.2019.06.002.
[6].Familial Mediterranean Fever.https://rheumatology.org/patients/familial-mediterranean-fever
[7].Bhatt H, Cascella M. Familial Mediterranean Fever. [Updated 2022 Aug 1]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2023 Jan-. Available from:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK560754/
