導讀
小琪是個 13 歲大女孩子，學習成績也不錯，但是最近卻遇到了煩惱。她 2 年前開始出現下肢乏力，走不了遠路，稍走遠一點，就會下肢肌肉疼痛難忍。
小琪的症狀在活動後加重，她活動逐漸減少，蹲下後艱難地站起來。一開始還能爬兩層樓，後來一層樓都爬不了。最近一年半，完全無法上樓，走路也很難超過 100 米，不得不輟學在家靜養。
這是出現什麼問題了呢？今天我們通過小琪這個案例來了解一個怪病。
目 錄
廣州 X 醫院第 1 次住院，仍無法明確病因
廣州 X 醫院第 2 次住院，柳暗花明
罕見怪病，只用維生素 B2 卻能「治癒」
MADD 生活中要注意什麼問題？
一廣州 X 醫院第 1 次住院，仍無法明確病因
一年半之前，父母帶著小琪到當地醫院看病，檢查發現轉氨酶升高，不清楚具體病因，給予護肝治療處理。1 個月複查結果未見明顯下降，繼續予「護肝、護心」治療。
轉診到廣州 X 醫院就診，該院的兒科是華南地區最強，經過詳細詢問病史及體格檢查，進一步檢查發現：
生化方面：ALT 93U/L, AST 144U/L, CK 789U/L, CK-MB 74U/L, LDH 1769U/L,尿酸 497umol/L；
免疫方面：TNFα 25.82pg/ml, IL-6 1736.74pg/ml；
三大常規、凝血功能、血沉、CRP、血清鐵蛋白、淋巴細胞絕對計數、體液免疫、腫瘤標誌物、自身免疫性疾病相關抗體及血管炎抗體均未見異常；
心電圖、胸片、肝膽胰脾雙腎胃腸道超聲及全腹部+子宮及附件 CT 檢查未見異常；
骨髓穿刺未見異常；
雙髖關節、大腿肌肉 MR 平掃及增強未見異常；
肌電圖：雙側脛後神經、腓總神經的神經傳導速度未見異常；雙側脛後神經 F 波未見異常；雙側脛前肌、左側腓腸肌、左側小指展肌及三角肌肌電圖示神經源性損害。
總之，抽血、拍片、CT 和磁共振等一大堆檢查都未能明確病因。唯一能確定的是，肌酶高（AST、CK 及 LDH）+有炎症反應（TNFα和 IL-6），其他諸多檢查也都未見異常。
這種情況主要見於免疫相關的肌炎，但是免疫相關的肌炎常常會有血沉、鐵蛋白及 CRP 等升高，或合併自身抗體異常。而小琪，除了肌酶高，似乎沒有查到其他問題，與常見的免疫性肌炎不相符。
肌電圖顯示：諸多肌肉存在神經源性損害。那麼，有沒有可能是神經源性的異常，進而導致肌無力呢？出於這種考慮，免疫科醫生決定請神經科醫生會診。
神經科認為，患兒神經系統檢查大致正常，肌無力也沒有晨輕暮重，肌無力與活動相關，走得越遠越無力，考慮定位在肌肉，不考慮神經源性肌無力及重症肌無力。
排除了神經系統問題，免疫科認為經過一系列檢查，雖然不能完全確定為免疫性肌炎，但是也沒有其他可以解釋的原因，給予大劑量丙球衝擊治療，同時給予藥物降肌酶處理。然而，治療效果並不顯著，肌無力沒有明顯改善，肌酶也無法下降。
那麼，究竟是什麼原因呢？
二廣州 X 醫院第 2 次住院，柳暗花明
小琪家裡花費了巨大金錢及時間，但無法明確病因，回家後繼續服藥治療，但是效果不好。但是，因為在廣州大醫院看過，無法明確病因，家人也沒有更好的辦法。只能吃著藥，邊走邊看，就這樣又過了 1 年多。
原本只是下肢乏力，2 個月前出現了全身乏力，行走時雙腿肌肉疼痛難忍，走路稍久一點，就雙腿無力，呼吸和心率也會加快。實在忍不住，又去當地醫院就診，檢查依然是提示肌酶高，治療後乏力和肌肉疼痛的症狀並沒有緩解。
在山重水複疑無路的時候，家長決定再次帶著孩子來廣州 X 醫院就診，複查了包括免疫性自身抗體等血液檢查未發現異常，複查了腹部 CT、頭顱 MR、拍片、心電圖及腹部超聲，仍然未見異常。
複查下肢肌肉 MR 檢查，提示雙側臀大肌、右側臀中肌、雙側臀部皮下脂肪層散在多發片狀異常信號影，結合病史考慮皮肌炎。
醫生經過回顧病史發現除了肌活檢，其他該做的檢查都已經做了。既然 MR 也提示皮肌炎，那麼有必要病理活檢，看一下病理是否符合皮肌炎的情況。給予肌肉活檢，提示不考慮皮肌炎，結果如下：
肌肉活檢病理：鏡下肌纖維橫截面呈圓形或多邊形，同一肌束中肌纖維大小較一致，未見明顯肥大或萎縮，未見明顯炎症浸潤，局部間質散在點狀出血，請結合臨床。
一切又回到了從前狀態，把之前做的檢查又重新做了一遍，加上肌肉活檢，但是依然無法明確病因。然而，患兒的肌無力及下肢疼痛卻持續存在，且有加重趨勢，逐漸發展到全身肌肉都無力，嚴重影響患兒的生活質量。
肌無力，排除神經源性、免疫性肌炎，難道是特發性炎症性肌病？但是，除了激酶高，似乎沒有其他支持點。
下肢無力，除了常見的神經源性、免疫性病因之外，還包括外傷性、遺傳缺陷性以及神經遞質異常等。
外傷性，小琪沒有外傷史，顯然不支持；那麼，需要排除遺傳性神經遞質異常和遺傳代謝缺陷性病因導致的肌無力，如脊肌萎縮症（SMA）、多巴反應性肌張力障礙和杜氏肌營養不良（DMD），但從病例資料看，這 3 種疾病都不支持。
於是，醫生對小琪進行遺傳代謝缺陷病篩查：
血漿氨基酸分析：脯氨酸輕度升高；
血醯基肉鹼分析：C3 水平偏低，提示繼發性肉鹼缺乏；C5,C6,C8,C10 等多種醯基肉鹼水平偏高；
尿有機酸分析提示：尿中見微量異戊醯甘氨酸、己醯甘氨酸、異丁醯甘氨酸，未見 3- 羥基異戊酸；
複查尿有機酸分析提示：尿中見少量己二酸、癸二酸、辛二酸，微量 2- 羥基戊二酸、己醯甘氨酸；
綜合上述遺傳代謝缺陷的串聯質譜篩查，符合多種醯基輔酶 A 脫氫酶缺乏症（MADD），又稱戊二酸血癥 II 型。
圖：小琪的基因檢測證實為 MADD，為複合雜合突變，突變分別來自父母
圖：小琪的父親為 MADD 攜帶者
圖：小琪的母親為 MADD 攜帶者
三罕見怪病，只用維生素 B2 卻能「治癒」
MADD 罕見，在脂肪酸氧化代謝紊亂中，MADD 是較為常見的病種之一。不同的 MADD 臨床表現差異非常大，分為新生兒發病型和遲髮型兩種。
前者症狀重，表現為低血糖腦病、肌張力低下和嚴重代謝性酸中毒；後者可以在兒童任何時期發病，甚至有成人發病，起病隱匿。
遲髮型 MADD 主要表現為間歇性肌無力，可累及軀幹及四肢近端骨骼肌，也可以累積心肌和肝臟。
小琪早期表現為肌無力，生化表現為肝酶和激酶升高，說明累及骨骼肌和肝臟；逐漸表現出行走時氣促、心慌和呼吸費力，說明累及心臟。
部分遲髮型病例可能在疲勞、腹瀉和感冒等應激下發生代謝危象，表現為嗜睡、嘔吐、低酮症性低血糖、代謝性酸中毒、軟弱和肝大等表現，生化方面表現為肝臟生化嚴重異常、凝血功能異常、血氨和乳酸升高。
「臨床是腦病，生化是肝病」，這種情況通常被診斷為瑞夷綜合徵（Reye syndrome），嚴重可危及生命。我們在《兒童感冒用藥後昏迷致死，是瑞夷綜合徵還是自身問題？》的案例——小安就是在感染後誘發瑞夷綜合徵，小安也是 MADD 患者；在這篇文章中我們提到，瑞夷綜合徵很多時候是遺傳代謝缺陷病發生代謝危象的表現。
需要特別指出的是，MADD 的臨床表現具有間歇性，在間歇期即便做了串聯質譜，也可能完全正常，給診斷帶來困難，有時候需要重複檢驗。
對於臨床上肌病伴迅速惡化，尤其是應激引發的嘔吐及代謝改變的患者，應高度 MADD，做基因檢查。
對於核黃素反應性 MADD，即便只用大劑量維生素 B2（核黃素）治療，也可以完全糾正臨床症狀和生化紊亂。小琪經過大劑量維生素 B2 治療（100mg/次，一天三次）：
5 天后肌無力明顯改善，肝酶和肌酶明顯降低；
經過 1 個月治療，肌力恢復到正常水平，肝酶和肌酶等完全正常；
1 年後隨訪，肌力完全正常，跟正常人一樣運動及生活，生化完全正常。
四MADD 生活中要注意什麼問題？
MADD 屬於脂肪酸代謝障礙，在空腹、應激時可能誘發代謝危象。因此，MADD 應避免空腹，避免飢餓過久。如果預計兩餐進食間隔時間較長，建議帶糖果在身上，以避免空腹過久。
MADD 在生病時（應激）要注意補充足夠熱卡，給予高碳水化合物飲食（吃甜食），可以有效避免出現代謝危象（Reye 綜合徵）；建議不要參加馬拉松之類的長時間運動，以免誘發代謝危象。
進食上，建議低脂、低蛋白及高碳水化合物飲食，避免大量攝入脂肪類食物。
此外，隨著串聯質譜在新生兒的廣泛應用，該項目多為收費項目，建議所有新生兒篩查時，也要包含此項目。
我們在新聞中經常看到馬拉松有人突然猝死，其中可能是脂肪酸代謝障礙的患者，比如 MADD 和原發肉鹼缺乏症等。
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