幼兒急疹怎麼就變成壞死性腦病呢?附:「意義不明」的基因變異解讀策略!

本文轉載自公號:小新聊病例

*本文所涉及專業部分,僅供醫學專業人士閱讀參考

導讀:

這篇文是黃醫生(小新醫生)寫的,非常棒,指導意義很強,醫生們都建議讀讀哦,然後家長們也可以看看。

哈哈,大家去看吧。

文末有小新醫生的公號二維碼,大家去關注吧。

下面是正文:

幼兒急疹是兒科的常見病,它的病原體是人類單純皰疹病毒6型(HHV6),多見於2歲以下嬰幼兒,病初表現為單純高熱,體溫常在39℃以上,持續3-4天后驟然熱退出皮疹。皮疹先發於頸部,皮疹一天內擴散到全身,細密分佈。因此,小新醫生稱之為「幼兒急疹紅細密,熱退疹出一天齊」

幼兒急疹雖然高熱看上去很可怕,但是多為自限性疾病,也就是說不治療時間到了也會自己好,一般不會引起什麼嚴重問題。但是,有一些人,即便是一個小小的幼兒急疹,可能都會演變成「急性壞死性腦病」。今天,我們一起來看個病例。

注:本文的第5部分——「結合病例解讀基因「臨床意義不明」如何解讀?」是小新醫生之前寫的《如何解讀基因測序結果?傻瓜教程,手把手教會!》的續集!

1

幼兒急疹

熱退之後卻加重了

和其他人類單純皰疹病毒類似,HHV6為弱病毒,一般感染都不嚴重。而且,感染的群體多為小年齡兒童,大一點抵抗力比較好了,一般較少感染這一類病毒。首次感染多發生於6月齡到2歲兒童,多為無症狀感染,少數表現為幼兒急疹,幾乎沒有重症病例。

圖:幼兒急診的臨床特點

圖:幼兒急診的臨床特點

圖:幼兒急疹的皮疹特點

圖:幼兒急疹的皮疹特點

小龍是個1歲大的男孩子,4天前沒有徵兆下突然出現高熱,沒有咳嗽、流鼻涕、鼻塞、嘔吐和腹瀉等伴隨症狀。到醫院就診,醫生查體發現咽部充血,考慮為急性上呼吸道感染(俗稱「感冒」)。

由於當時恰好是流感季節,醫生經驗性處方了奧司他韋抗病毒和退熱藥等對症治療。吃藥之後,發熱逐漸控制,隨後熱退疹出,起初只是頸部針尖樣皮疹,隨後全身細密皮疹,醫生考慮為幼兒急疹。

一想到幼兒急疹,醫生鬆了一口氣,因為這個病雖然看上去高熱很嚇人,但是一般熱退出疹就沒事了。但是,小龍當天晚上出現了雙手不自主握拳、抖動,醫生考慮可能是藥物導致的椎體外系症狀(如β受體激動劑,很多咳嗽藥和霧化藥有此成分)。因此,鑑於體溫也穩定了,就停服相關藥物觀察一下。

萬萬沒想到,熱退幾個小時後的第二天小龍吃過早餐後突然出現抽搐,表現為雙眼凝視、呼之不應、牙關緊閉、角弓反張、四肢抖動……家長見狀,直接嚇蒙了,趕緊送到醫院。

雖然經過搶救,小龍很快就沒有抽搐了,但是鎮靜藥藥效過後也一直都沒有清醒,呼吸也不好了,不得不氣管插管呼吸機輔助通氣,並轉入兒童重症監護室(PICU)。頭顱MR檢查發現患兒雙側丘腦、橋腦、中腦及顳葉廣泛病變,伴有輕度腦水腫。

醫生說,根據典型的影像學改變,診斷小龍得了「急性壞死性腦病」!

」!

圖:頭顱MR發現患兒雙側丘腦、橋腦、中腦及顳葉廣泛病變,系典型的急性壞死性腦病表現

2

幼兒急疹,怎麼就變成

急性壞死性腦病呢?

這讓小龍一家很難接受,一個如此常見的幼兒急疹,本來都好轉了,怎麼就演變成急性壞死性腦病呢?

早先,由於小龍高熱,家長還找了最權威的「主任」和「教授」看病,治療也是很規範的;出現手抖,也及時複診,醫生也只是考慮藥物副作用。本來退燒了,也出疹了,以為就好了,怎麼突然就變急性壞死性腦病呢?

更讓人難以接受的是,隨後的腦脊液和病原高通量測序都提示只是人類單純皰疹病毒6型(導致幼兒急疹的病毒)感染,也不是什麼烈性的病毒啊。

醫生說,急性壞死性腦病在臨床上偶爾也會遇到,主要發生在流感季節,流感病毒是導致急性壞死性腦病最常見的病因。新冠流行之後,新冠病毒也是急性壞死性腦病的重要病原體。但是,還沒有聽過有人會因為幼兒急疹發展為急性壞死性腦病。因此,醫生認為,遺傳因素可能參與了這一過程,建議進行全外顯子測序。

急於知道病因的家長,加急給小龍一家做了全外顯子測序分析發現,小龍的RANBP2基因的c.1754位點的C鹼基突變成T鹼基(父母均未攜帶該突變,考慮為自發突變),RANBP2基因是急性壞死性腦病最常見的易感基因

3

急性壞死性腦病有什麼特點?

急性壞死性腦病(ANE)是小兒急性腦病的一種,幼兒常見,常呈現爆發性發作,即病程中突然出現,可以在疾病的高峰期,也可見於緩解期。小龍就是在疾病的緩解期,熱退疹出之後,才出現急性壞死性腦病的。急性壞死性腦病具有以下特點:

  • Mizuguchi等1995年首先報道,1997年首次命名;

  • 1979年以來,就有「丘腦對稱性病變」的急性腦病病例報道,近1/4 的ANE病例發生丘腦對稱性壞死;

  • 1歲為高峰,5歲以下佔81.8%,10歲以上兒童和成人少見;

  • 死亡率約為30%,存活者約1/3存留神經系統後遺症

  • 死亡或致嚴重的神經功能障礙約佔70%;

  • 目前報道的病例400多例,主要集中在亞洲地區,尤其是東南亞;

  • ANE常繼發於病毒感染,最常見於流感病毒,其次為單純皰疹病毒6型

  • 可以是散發,也可以是家族性

  • 家族性ANE多數與RANBP2基因突變有關,稱之為「感染誘發的急性壞死性腦病3型(IIAE3)」

ANE的確切病因不清楚,絕大多數病例都有呼吸道或消化道前驅症狀,兒童病例多與流感相關,尤其是甲型流感病毒(H3N2、H1N1)。病理方面,中樞神經系統的血管損傷和血腦屏障破壞,可見血管阻塞、微血栓形成、血管周圍出血和水腫,膠質細胞增生。

圖:ANE的發病機制(來源:小新的講課課件)

Mizuguchi診斷標準:

  • 流感感染後出現驚厥、意識障礙等急性腦病症狀;

  • 腦脊液蛋白水平升高,細胞數正常;

  • 影像學多部位對稱性病灶,丘腦(100%)、腦幹(61%)、腦白質(56%)、小腦髓質(46%);

  • 轉氨酶不同程度升高,無高血氨和低血糖;

轉氨酶不同程度升高,無高血氨和低血糖;

圖:ANE的影像學特點,丘腦呈現典型「等高線地形圖」特徵

圖:等高線地形圖

圖:等高線地形圖

也就是說,小龍系ANE基因突變導致普通感染就容易誘發「急性壞死性腦病」的罪魁禍首,也難怪,一個小小的幼兒急疹,到小龍這就變成嚴重的急性壞死性腦病了。

4

無獨有偶

近日遇到的ANE家系

無獨有偶,近日小新醫生在我院遇到一個更為嚴重的急性壞死性腦病家系:

  • 第1胎,「不明原因腦炎」,夭折,回顧分析考慮為急性壞死性腦病;

  • 第3胎,男孩(弟弟),現1歲,1周前因「驚厥持續狀態」就診,頭顱MR顯示為急性壞死性腦病;

  • 第2胎,女孩(姐姐),現2歲半,1天前因「驚厥持續狀態」就診,頭顱MR顯示顱內多發異常信號,丘腦炎症明顯(類似急性壞死性腦病的表現,但不完全相符);

  • 家人近期有新冠病毒感染。

(哎,真是個可憐的家庭)

鑑於強烈的陽性家族史,一家人做了全外顯子測序顯示:RANBP2基因的c.1754位點的C鹼基突變成T鹼基。與上文提到的小龍的突變位點完全一樣!

如果經常看小新的文章的人可能還記得,此前筆者曾寫過一篇《兒科常見病背後,常常有基因的影子》<點選藍色字型跳轉>

近期,小新醫生將我院增城院區急診就診,因病情危重不得不轉兒童重症監護室(PICU)的患者進行彙總發現:無一例外都有基礎病,或者遺傳病背景。有些是既往就知道有基礎病,有些是本次患重症後才發現某種遺傳性疾病的(列表如下)。

圖:我院增城院區,近1個月急診轉PICU 的病人,幾乎都有基礎病或者可疑的遺傳背景

5

高階知識:結合病例解讀基因

「臨床意義不明」如何解讀?

細心的讀者可能會發現,我們上文提到的病例及家系的突變位點(RANBP2基因的c.1754C>T (p.Thr585Met) ),在基因報告或資料庫中均為「Uncertain」,即「臨床意義不明」。

小新醫生在《如何解讀基因測序結果?傻瓜教程,手把手教會!》<點選藍色字型跳轉>一文詳細寫了基因解讀的教程,只要按部就班,照著截圖操作,基本上能懂個大概。還沒有閱讀的兒科同行,強烈建議學習。

在這篇文章中,我們也詳細說了,對於兩個資料庫都定性為「臨床意義不明」的突變,應該要謹慎參考,需要結合臨床分析。「臨床意義不明」的突變經常是沒有意義的突變,但是如果臨床明確指向這種疾病,需要詳細論證分析!今天,我們聊的這個突變,恰好是屬於這種情況,我們順便把這塊內容講了。

特別提醒,下面分析步驟看完不太明白的,請看之前發過的文章:《如何解讀基因測序結果?傻瓜教程,手把手教會!》<點選藍色字型跳轉>

■ 第一步:二代測序解讀三要素、兩個關鍵證據

首先,要知道二代測序的解讀的三要素包括:臨床表型、基因與疾病關係、突變的變異等級,歸結為兩點,即表型證據+遺傳學證據。

也就是說,解讀基因結果,不能單純跟著臨床表型走,認為有「搭邊」的突變就是致病,似乎不太符合的不經過分析就直接排除;也不能根據基因結果,只要報致病突變或者可能致病突變,就直接確定為致病。應該是臨床證據+遺傳學證據。所以,臨床醫生需要了解遺傳學解讀相關知識。

■ 第二步:明確基因與疾病的關係

明確基因與疾病的關係,RANBP2是急性壞死性腦病的易感基因,不是致病基因;致病基因即有改突變就會致病,易感基因要在一定的條件下才會誘發出疾病狀態,有的人攜帶致病基因也可能一輩子不發病。即基因突變+誘發條件,才會致病。

此外,多數疾病為單基因致病,也有一些疾病為寡基因或多基因遺傳,比如性腺發育不良性疾病常常為寡基因模式,即兩個基因各有一個突變,共同導致性腺發育異常。

■ 第三步:明確基因發病遺傳模式

要明確基因發病遺傳模式,結合家系情況進一步分析。比如,常染色體顯性遺傳多見於散發病例,或者明確家族聚集性發病。

RANBP2就是屬於常染色顯性遺傳,比如我們的病例1就是散發,患兒存在致病突變,父母沒有該突變;第二個家系,家族中多個成員存在RANBP2基因的突變,為家族聚集性發病。這兩種發病模式,都符合基因的遺傳模式。

■第四步:了解致病變異分類

要了解致病變異分類,致病變異和可疑致病變異,實驗室通常都會報告,結合臨床表現,可以根據基因+臨床診斷。如果是臨床意義不明的突變(Uncertain)實驗室不報,但是如果和臨床表型相關,要報告,需要結合臨床及既往文獻分析。

但是,並不意味著沒有臨床表型的「致病變異和可疑致病變異」也是有意義的,也不意味著「臨床意義不明的突變」就一定沒有意義,需要具體問題具體分析。

■ 第五步:了解致病意義的分類參數,重新分析突變

了解致病意義的分類參數。對於既往資料庫顯示臨床意義不明的進行重新分析的主要參數包括變異類型、父母基因型(家系調查)、是否已經有功能驗證(基礎實驗)、變異與結構域的關係(軟體分析)、人群突變頻率(資料庫查詢)、家族其他成員的情況(家系調查)、以及與表型是否符合(臨床分析)等。

圖:致病意義的分類參數

圖:致病意義的分類參數

■ 第六步:結合實例分析

家系的RANBP2基因的1754位點突變c.1754C>T (p.Thr585Met) ,分析如下:

(1)HGMD資料庫至少30個ANE家系報道1754這個突變,是該基因最常見的突變位點。

(2)ClinVar歸納該位點為1顆星,雖然星級不高,我分析主要原因是,其中僅1個報道為「Uncertain」其餘10+個均為致病突變或可疑致病突變,其中1個可疑致病突變和上述不確定突變來自同1個研究(提示該研究質量可能僅限於描述性),1754位點為家族性ANE最常見的突變位點,中英文文獻有超過40個家系均為該位點,提示該位點已經有反覆的臨床驗證。

(3)文獻複習:以下14篇英文+3篇中文(後面附截圖),均報道了1754這個位點突變的家族性ANE,其中Neilson報道了9個家系為1754位點突變。上述位點在我國深圳、四川、重慶和廣州均有報道,提示該位點在全世界範圍內均為熱點突變,是一個明確的致病突變。

(4)為何家系中弟弟和姐姐臨床表型不同?RANBP2基因的1754突變,這個突變患兒弟弟和父親都有,弟弟典型的ANE表型,姐姐雖然沒有那麼典型,但是頭顱MR的病變也有累及丘腦,也提示該基因可能參與這個過程。這其中,年齡因素最為關鍵,ANE在越小的年齡發病,病情越重 ,1歲是發病高峰,5歲以後基本上較少發病,成人發病更是非常罕見。弟弟發病年齡小,所以重,姐姐兩歲半了,所以發病也更輕。如果能熬到5歲後,基本上就很少發病了。

(5)至於父親攜帶該位點,為何沒問題?這個既往家系的報道很多這種情況。首先是因為該基因的外顯率僅為40%,其二,這個是易感基因,不是致病基因,最常見的誘因是流感,其次是HHV6感染,是基因型+誘因,才會有40%概率的患者有表型,並不是每個攜帶該突變的都會有表型。

(6)因此,根據上述分析,我們有充足的理由認為攜帶該突變,是急性壞死性腦病的好發因素,是家族性ANE的危險因素。

1754位點突變c.1754C>T (p.Thr585Met)相關的中英文文獻報道如下:

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