作者介紹：黃新疆，廣州市婦女兒童醫療中心，公眾號： 小新聊病例
導讀
我們知道維生素 D 是預防佝僂病的重要舉措，隨著兒保意識的普遍提高，曾經的「兒科四大病」之一——營養性維生素 D 缺乏性佝僂病已經非常罕見。
對於絕大多數健康兒童來說，食物獲取的維生素 D 通常不足以滿足機體需要，需要額外補充維生素 D。
但是，我們今天要說的這種特殊的疾病，補充維生素 D 可能會有致命危險！
目 錄
人體對維生素 D 有很好的耐受性，沒那麼容易中毒
兩個特殊的案例，發病過程非常相似
歷史總是驚人相似，不總結可能會踩坑
一人體對維生素 D 有很好的耐受性，沒那麼容易中毒
我們都知道，對於健康人群來說，每天補充 400-800IU 的維生素 D 是安全的。2011 年，美國醫學研究所評估了維生素 D 可以耐受的上限值，他們認為，對於 0-1 歲嬰兒，每日攝入 1000IU 維生素 D 不會出現高鈣血癥、高鈣尿症及異位鈣化的風險。
極端情況，兒童誤服 36000IU 的維生素 D 也不至於引起中毒，這種情況不需要洗胃！只需要停服維生素 D 一段時間即可。
這是因為，人體對維生素 D 有較大的耐受性。更多關於維生素 D 中毒的相關知識，筆者既往曾寫過《維生素 D 吃多了怎麼辦？》，有興趣的讀者可以看看。
正是基於上述意見及研究，兒保科醫生對於維生素 D 缺乏的兒童（維生素 D<20ng/mL(50nmol/L)，經常會給 1000-2000IU/天，甚至更大。
不久前，有患兒因兒保檢測維生素 D 低於 30nmol/L就診，兒保科醫生建議每天給予 1600IU 維生素 D。
家長來我門診再次諮詢筆者，我當時回覆：「一般而言，如果給予 400~800IU/天可以長期服用，不用監測維生素 D 水平；如果給 1600IU/天或更大劑量，則需要定期檢測。如果想要更快使維生素 D 水平恢復正常，可以考慮相對大劑量的補充方法。」
關於每日究竟吃多少維生素 D 的知識，筆者此前寫過《維生素 D 缺乏，補多少合適？》，有興趣的讀者可以看看。
我知道，如果這麼說，很多兒保醫生會有不一樣的看法。但，為什麼我會小心謹慎地給出不同的建議呢？這種因為，這個患兒有不明原因的發育落後，維生素 D 缺乏只能解釋其一部分臨床表現。
發育落後可能存在未知病因，我們對於未知的東西，還是要保持敬畏好一些。如果對於非常健康的個體，則補充維生素 D 可以給相對大的劑量。
那麼，為什麼不同專業的醫生會給出不同的建議呢？這可能是不同專業醫生面對的疾病人群不同，這就涉及我們今天要談的這個特殊的疾病。
二兩個特殊的案例，發病過程非常相似
言歸正傳，我們一起來看一下這個特殊的病例。
患兒小 A 出生後不久，因為黃疸住院，當時醫院檢查了生化，醫生只關注到與黃疸相關的指標，忽略了有一項指標偏低，我們姑且稱之為 X。
很多人會很奇怪，難道不是每一項異常的指標都需要關注嗎？並非如此，因為 X 指標在兒童通常是升高才有臨床意義，X 指標下降很罕見，輕微降低見於健康個體或其他繼發因素（比如檢驗誤差），極其罕見的情況下才是見於非常罕見的罕見病，而這個罕見病幾乎絕大多數兒科醫生都不認識。
4 月齡時，患兒小 A 因為身長和體重增長緩慢就診，醫生評估大運動落後，檢查頭顱彩超未見異常。
9 月齡，患兒小 A 因胃納差 1 個月就診，家長說患兒不吃任何輔食，只喝奶，兒保醫生建議改變食物形狀和味道，補充維生素 D 等。
10 月齡，患兒胃口越來越差，還是不吃輔食，並且出現了嘔吐的症狀，兒童消化科醫生給予護胃、口服補液鹽和中成藥等治療。
11 月齡，患兒胃口仍不佳，輔食還是不吃，嘔吐沒有加重，兒保醫生檢查維生素 D 偏低，建議 1000IU/天的維生素 D。
1 歲，患兒嘔吐較前明顯增加，胃納依舊不好，醫生此時檢查生化及電解質發現患兒存在嚴重高鈣血癥，血離子鈣 2.2mmol/L，總鈣高達 4.1mmol/L(正常為 2.25~2.75mmol/L)。
小知識：低鈣血癥時看離子鈣，高鈣血癥以總鈣為參考標準，血鈣大於 2.75mmol/L 為高鈣血癥；當血鈣大於 3.5 為嚴重高鈣，超過 3.75mmol/L 則認為是高鈣危象，需要緊急治療。
按血鈣升高水平可將高鈣血癥分為輕、中和重度：
輕度：總鈣 2.75~3.0mmol/L
中度：總鈣 3.0~3.5mmol/L
重度：總鈣＞3.5mmol/L
高鈣危象：總鈣＞3.75mmol/L
鈣離子的調節，筆者總結為「三種激素、三個器官」，即甲狀旁腺激素（PTH）、降鈣素、1,25- 二羥基維生素 D3這三種激素共同調節，參與調節的器官包括骨骼、腸道和腎臟這三個器官，任何一個環節發生異常均可導致高鈣血癥。
這些激素如果發生紊亂，骨質再吸收增加、腸鈣吸收增加和尿鈣重吸收增加等，會導致高鈣血癥的發生。
在高鈣血癥的病因鑑別方面，根據甲狀旁腺細胞功能是否紊亂分為兩大類，即 PTH 依賴性高鈣血癥和非 PTH 依賴性高鈣血癥。
即便有這些知識儲備，甚至通過查閱文獻，按照高鈣血癥的診治思路，有可能也根本查不到病因，比如下面這張鑑別思路：
事實上，患兒已經 3 次查過某項指標提示與高鈣血癥有關，即我們前面說的生化中的 X 指標，我們不妨來看另一個案例檢查結果，讀者不妨猜一下哪個是 X 指標（實際上，患兒出生後先後查過 3 次這項指標），如下：
注：非小 A 患者的檢驗，而是下面相似案例患者的檢驗結果，此處只是為了說明這個異常指標的隱匿。
為什麼通過常規思路，無法找到具體病因呢？
正常情況下，經過消化吸收的鈣，在「三種激素、三個器官」的調節下，多數鈣離子用於成骨，這樣血液的鈣離子可以維持一定的穩態。但是，成骨活動除了上述「三種激素、三個器官」之外，還需要一個重要的酶——鹼性磷酸酶（ALP）。
ALP 升高我們都非常熟悉，在兒童主要見於 4 種情況：
生理性升高（即生長期兒童 ALP 正常升高）；
肝膽疾病，如肝炎、阻塞性肝病、肝硬化及肝臟腫瘤等；
骨骼疾病，如佝僂病、軟骨病、代謝性骨病、骨髓炎和骨腫瘤等；
其他，如腎小管酸中毒、甲狀腺及甲狀旁腺功能亢進症及藥物影響。
但是，如果我問，ALP 降低見於什麼情況？恐怕沒有多少人能回答得上來。
對於 ALT、AST 和 ALP，我們通常會看有沒有升高。但是，鹼性磷酸酶（ALP）降低呢？很多醫生會很驚訝，鹼性磷酸酶還會有降低的情況？？
來源：2021 年《兒童臨床常用生化檢驗項目參考區間》（WS/T780-2021）
低鹼性磷酸酶血癥少見，多為繼發病因。
導致低鹼性磷酸酶血癥的原因有：抗凝劑干擾、甲減、大量輸血、心肺體外循環、惡性貧血和肝豆狀核變性（嚴重肝功能衰竭時）等。
嚴重甲減時會出現低鹼性磷酸酶血癥，這很可能是甲減導致的 Zn 與 Mg 缺乏造成的。極少數的情況下，見於遺傳性低鹼性磷酸酶血癥！！
歷史總是驚人的相似，不同的是你是否多一個心眼留意異常的蛛絲馬跡。事實上，上述案例已經不是筆者第一次診斷此病了。
更多關於遺傳性低鹼性磷酸酶血癥的知識，以及精彩的病例分析，見筆者此前曾寫過的「小新探案」系列《嘔吐、抽搐和發紺：難倒 6 個亞專科，從一個細節看出「破綻」》，有興趣的讀者可以看看。
三歷史總是驚人相似，不總結可能會踩坑
遺傳性低鹼性磷酸酶血癥是一種極其罕見的疾病，我們不打算科普，但是我們需要從上述兩個病例總結經驗，避免踩坑。
如果你對這兩個病例進行分析，你會驚奇發現，他們的發病過程幾乎一樣！上述連結這個病例，患兒已經因為反覆高鈣血癥發作，在一次極端高鈣血癥時心臟猝死，夭折了。
我們知道，維生素 D 有助於提高血鈣水平，對於高鈣血癥病人來說攝入較大劑量的維生素 D 是存在風險的。上述連結裡的案例，是在確診遺傳性低鹼性磷酸酶血癥，經過很長一段時間治療才夭折的，固然沒有糾紛。但是，如果回憶一下發病過程，肯定會不寒而慄。
也就是說，病例從身高體重增長落後及胃納差就診，因為查維生素 D 缺乏，給與增加維生素 D 口服劑量，進一步加重了原有的高鈣血癥，高鈣血癥會影響胃腸道功能，導致嘔吐。
我們不妨假設可能的發病過程：
患兒因為高鈣血癥、高鈣尿症，影響營養物質的吸收及成骨，所以才會出現身長、體重增長及大運動落後；
因為高鈣血癥，胃腸道功能紊亂，影響消化吸收，才會出現胃納差；
因為高鈣血癥加重，進一步導致胃腸道蠕動異常，從而導致嘔吐。
假如，患者在這種情況下，因為高鈣危象出現生命危險，那麼維生素 D 增加劑量是否促進這一過程，恐怕難辭其咎。
那麼，重點來了，從這兩個病例，我們得到什麼啟示呢？
對於健康的個體，只要加強監測，給予較大劑量的維生素 D 是比較安全的；
維生素 D 對於非高鈣血癥的兒童來說是安全的，並不是對維生素缺乏症的人安全，使用較大劑量的維生素 D 時需要先排除高鈣血癥；
當維生素 D 缺乏，又遇到遺傳性低鹼性磷酸酶血癥時，補充維生素 D 存在風險，更不用說補充較大劑量的維生素 D；
對於發育落後，特別是有胃納差、嘔吐等消化道症狀，要注意鑑別病因，補充維生素 D 前，建議檢查鈣和血鹼性磷酸酶水平；
嚴重高鈣血癥的嬰兒，需要考慮遺傳性低鹼性磷酸酶血癥的可能性；
並不是佝僂病都可以補充維生素 D，遺傳性低鹼性磷酸酶血癥可出現佝僂病表現，補維生素 D 反而會加重病情；
任何時候，沒有一種醫療策略能適用於所有的人群，但是也別帶著寧可錯殺不可放過的心理，對所有需要補充維生素 D 的兒童進行抽血；
對於存在不明原因發育落後、佝僂病、嘔吐和胃納差的兒童，需要帶著敬畏心理，積極尋找病因，「常規治療」可能不合適，甚至存在風險。
全文 over，更多精彩病例，歡迎關注小新醫生的公眾號「小新聊病例」。
– 參考文獻 –
中華兒科雜誌 2021,59(3):218-222
