實踐前腺丨病例分享——順勢而生,醋酸阿比特龍改變轉移性去勢抵抗性前列腺癌患者治療格局

轉移性前列腺癌嚴重影響患者生存預後,在歐美人群中,轉移性前列腺癌僅佔新發前列腺癌的5%~6%,而在我國,這一比例則高達54%1。對於轉移性去勢抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者,阿比特龍是國內外指南推薦的一線治療方案。近些年,以醋酸阿比特龍為代表的新型內分泌治療(NHT)快速發展,為特定分子分型或病理分型的去勢抵抗患者提供精準、個體化治療策略,更是現代泌尿腫瘤醫學研究的大趨勢。本期「實踐前腺」欄目,醫脈通邀請天津醫科大學第二醫院劉子豪教授提供mCRPC病例,並邀請天津醫科大學第二醫院王勇教授進行點評,以饗讀者。

病例

病史

男,54歲。

主訴:因「尿頻、尿急、尿痛「於2018年8月入我院。

輔助檢查

  • 實驗室檢查:tPSA:100.08ng/ml。

  • MRI提示:考慮前列腺癌,累及膀胱及雙側精囊,盆腔及雙側髂血管旁淋巴結,部分增大,左側附睪囊腫,全身骨顯像檢查未見明顯異常。

  • 穿刺活檢病理提示:前列腺腺癌,Gleason評分4+4=8分。

診斷結果

前列腺癌(cT4N1M0)。

治療經過

圖1患者治療全程PSA隨訪情況
圖1患者治療全程PSA隨訪情況

圖1患者治療全程PSA隨訪情況

  • 第一階段:2018-08,予以患者「比卡魯胺50mg+戈舍瑞林+多西他賽6週期」方案。治療6個月後,PSA下降至0.2ng/ml以下。繼續治療後,患者PSA逐漸升高至0.36ng/ml。

  • 第二階段:2019-08,患者改用氟他胺+雄激素剝奪治療(ADT)。治療1月餘,患者PSA逐漸升高至3.63ng/ml。

  • 第三階段:2019-09,結合影像學/實驗室/基因測序檢查結果,診斷該患者為mCRPC。治療方案變更為「阿比特龍+潑尼松+戈舍瑞林」後,患者PSA快速得到控制。

檢查結果如下:

  • 2019-09-03,MRI提示:中央區與外周帶仍分界不清,T2WI上信號瀰漫性減低,DWI上可見多發散在高信號影,盆腔及雙側髂血管旁可見多發淋巴結影。

  • 2019-09-12,PSMA-PET/CT提示:體部多發大小不等淋巴結,PSMA、CHO異常高攝取,結合病史,考慮淋巴結轉移可能性大。

圖2 患者PSMA-PET/CT結果
圖2 患者PSMA-PET/CT結果

圖2 患者PSMA-PET/CT結果

  • 2019-09-23,實驗室檢查:PSA:3.63ng/ml,睪酮:0.21ng/ml。

  • 2019-09-25,患者在局麻下行經直腸前列腺穿刺活檢術,並進行病理及基因測序檢查。

圖3 患者行經直腸前列腺穿刺活檢術後檢查結果

病例分析

該患者2018年8月初次確診為前列腺癌(cT4N1M0),結合PSA為100.08ng/ml、Gleason評分4+4=8分、影像學提示局部淋巴結轉移,屬於轉移性前列腺癌。由於病變不再侷限,因此減少腫瘤復發、控制疾病進展、改善患者生存成為更重要的考慮因素。ADT是轉移性前列腺癌的基石,是各種聯合治療方案的基礎,且需貫穿患者系統化治療的始終2。除此之外,患者年齡較小,身體素質較好,預期壽命更長,更需採取積極的綜合治療。基於國外GETUG-AFU 15、CHAARTED、STAMPEDE三大研究的結論,針對mHSPC患者的多西他賽化療目前已寫入NCCN、AUA、EUA等各大指南。2016年STAMPEDE研究,多西他賽聯合ADT治療組,總生存期長達65個月,死亡風險降低27%,2018年CHAARTED研究多西他賽聯合ADT治療組,總生存期為57.6個月,死亡風險降低28%3,4。因此採用「比卡魯胺50mg」+「戈舍瑞林」+「多西他賽6週期」治療,接受治療6個月後,PSA下降至0.2ng/ml以下,這無疑是預後良好的表現。繼續治療後,患者PSA逐漸升高至3.63ng/ml,且PSMA-PETCT提示遠處淋巴結轉移,因此診斷為mCRPC。

CRPC的致病機制不明,相關分子網路複雜,多條信號通路協同致病,並隨疾病發展而變化;CRPC並非「一種病」,而是「一類疾病狀態」。它的發病有多種複雜機制參與,對ADT治療敏感性、組織病理類型及基因型存在不均一性。正因為這種不均一性,臨床上對於CRPC採用統一的治療方式就缺乏理論支持,也難以達到理想的效果。因此,想要有更好的治療效果,必先揭示mCRPC的發病機制,從發病機制對mCRPC進行分型,然後根據各自的特點,採用針對性的個體化治療方案才能達到理想的療效。

結合目前CRPC發病機制的三個學說:雄激素受體信號通路過度激活型、神經內分泌轉分化型和幹/祖細胞異常增殖型,以及我中心實驗室基礎實驗確定的分子標誌物,將CRPC進行病因學分型,給予個體化精準治療。Ⅰ型:AR依賴型,FKBP5、AKR1C3陽性;Ⅲ型:神經內分泌型,存在NTS、NSE、Syn、CgA陽性;Ⅱ型:幹細胞型,Yap1、CD44陽性但神經內分泌分子標誌物為陰性。因此建議患者進行二次穿刺活檢。病理結果顯示:AKRIC3陽性,其他分子標誌物為陰性。結合我中心對於CRPC的分型治療策略,此患者屬於I型,而且我們進行了血液及組織基因測序,結果為AR基因野生型,提示阿比特龍預後良好。因此於2019年9月開始接受阿比特龍治療,患者PSA快速得到控制,目前隨訪穩定,治療效果明顯,且無不良事件發生。

圖4 CRPC分型治療策略
圖4 CRPC分型治療策略

圖4 CRPC分型治療策略

病例提供者 劉子豪 教授

病例提供者 劉子豪 教授
劉子豪 教授

劉子豪 教授

天津醫科大學第二醫院泌尿外科

醫學博士 主治醫師

臨床工作中主要從事前列腺癌診療及去勢抵抗性前列腺癌綜合治療,對mCRPC患者原發灶及轉移灶精準穿刺活檢、CRPC分子分型治療有一定的見解

參與國家自然基金2項,省部級課題2項,臨床研究課題2項,相關研究成果發表SCI收錄論文4篇,中華泌尿外科雜誌論文1篇

大咖點評

該患者經過13個月的綜合治療後,PSA進一步升高至2ng/ml以上且PSMA-PETCT提示遠處淋巴結轉移,診斷為mCRPC。我中心曾制定「4W1H」二次穿刺活檢原則指導mCRPC患者的二次穿刺活檢5。但是該患者轉移淋巴結均較小、轉移性軟組織獲取難度較大,因此選取前列腺作為二次穿刺病灶,並進行免疫組織化學染色及二代基因測序檢查。我們根據多年的前列腺癌基礎研究和臨床研究,根據CRPC的異質性、多樣性及其多種形成機制,結合二代測序技術,從病因學上對CRPC進行分型,針對不同分型採取精準醫療手段進行臨床個體化治療CRPC。該患者免疫組化結果提示AKR1C3陽性,AKR1C3在人前列腺癌及其癌變組織中高度表達, 參與睪酮和5α-二氫睪酮等雄激素的合成,目前仍屬於AR信號依賴型,結合mCRPC基於病因學分型及治療策略,使用阿比特龍聯合潑尼松治療的方案。除此之外,二代基因測序結果(ctDNA、組織)均提示AR基因野生型,提示對阿比特龍預後較好。給予阿比特龍聯合潑尼松治療後,患者目前PSA控制穩定,且影像學檢查可見體部淋巴結縮小明顯。

目前,國內外各大指南的制定並非建立在CRPC病因學的基礎上,而是根據疾病症狀的嚴重程度做出分類,從而給出相應的治療方案,但效果甚微。所以,這就需要新的治療策略來提高CRPC的療效。腫瘤的治療策略的轉變過程可分為局部治療時代、化療時代,以及在分子診斷技術出現後的精準醫療個體化治療時代。

國內外針對CRPC的分型精準治療仍處於臨床研究階段,其重點是探索CRPC治療方式選擇及預後的標誌物。相信在不久的將來,隨著研究的深入,將為CRPC的治療提供更多的理論依據。CRPC患者會得到個體化、精準、更有效的治療方式。

點評專家:王勇 教授

點評專家:王勇 教授
王勇 教授

王勇 教授

醫學博士 主任醫師

副教授 碩士研究生導師

天津醫科大學第二醫院 醫務部副主任

中華醫學會泌尿外科學分會青年學組委員

中國抗癌協會泌尿男生殖系腫瘤專業委員會青年委員

中國研究型醫院學會泌尿外科學專業委員會青年委員

天津中西醫結合學會泌尿外科專業委員會委員兼秘書

天津市青年醫學新銳、天津市特聘青年學者

編者手札

儘管,當前前列腺癌還有諸多診治難點,但相信未來,會有越來越多去勢抵抗性前列腺癌患者受益於以醋酸阿比特龍為代表的NHT聯合ADT治療,獲得長期生存。開拓者獨闢蹊徑,執著者勇往直前,選「澤」屬於你的力量,跨越逆境,向陽而生!

參考文獻
參考文獻

參考文獻:

1.黃健,王建業,孔垂澤,等. 中國泌尿外科和男科疾病診斷治療指南2019.科學出版社.

2.Huggins C. Effect of Orchiectomy and Irradiation on Cancer of the Prostate[J]. Ann Surg. 1942,115(6):1192-1200.

3.Sweeney C J, Chen Y, Carducci M, et al. Chemohormonal Therapy in Metastatic Hormone-Sensitive Prostate Cancer[J]. The New England journal of medicine,2015,373(8):737-746.

4.Kyriakopoulos C E, Chen Y H, Carducci M A, et al. Chemohormonal Therapy in Metastatic Hormone-Sensitive Prostate Cancer: Long-Term Survival Analysis of the Randomized Phase III E3805 CHAARTED Trial[J]. Journal of Clinical Oncology, 2018, 36(11):JCO2017753657.

5.Liu Z, Wang L, Zhou Y, et al. Application of metastatic biopsy based on “When, Who, Why, Where, How (4W1H)” principle in diagnosis and treatment of metastatic castration-resistance prostate cancer[J]. Translational Andrology and Urology, 2021(4).

編輯:Kristen

審校:Shirley

執行:Rudolf

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