撰文 | 小飛飛
cGAS (cyclic GMP-AMP synthase) –STING (stimulator of interferon genes) 通路在機體中能感受細胞中異常存在的DNA，進而激活I型干擾素產生，對機體抗病毒免疫，抗腫瘤免疫以及一些自身免疫病的發生都有重要作用。在腫瘤微環境中I型干擾素能促進抗原呈遞細胞的交叉提呈，增強抗原呈遞細胞對死細胞相關抗原的提呈以及促進自然殺傷細胞等炎症細胞向引流淋巴結的遷移【1】。因此激活腫瘤微環境中的cGAS/STING能極大促進機體免疫系統對腫瘤的殺傷。但有研究發現，在多種不同類型的腫瘤中由於cGAS/STING信號由於存在功能喪失型突變或者在表觀遺傳上被抑制而失活【2】。
2022年4月28日，來自美國杜克大學醫學院David M. Ashley團隊在Cancer Cell上發表題為Epigenetic STING silencing is developmentally conserved in gliomas and can be rescued by methyltransferase inhibition的文章，分析發現STING表達在正常腦組織和膠質瘤中都在表觀遺傳水平上被抑制，且DNA甲基轉移酶抑制劑可以恢復STING的表達，為膠質瘤的治療提供新的思路。
研究團隊之前在離體的膠質母細胞瘤（glioblastoma, GBM）組織切片培養中，發現STING的激動劑cGAMP能夠誘導其表達I型干擾素以及CXCL10。後續，研究人員將GBM組織中的細胞分離開來，發現STING信號的激活只在GBM組織的髓系細胞中激活，在腫瘤細胞中並不激活。單細胞測序以及免疫熒光都發現STING只在GBM腫瘤組織中的免疫和基質細胞中表達而在腫瘤細胞中不表達。儘管GBM細胞中STING沒有表達，但TCGA GBM資料顯示STING基因的突變卻很少，因此研究人員推測STING在表觀遺傳水平上被抑制。通過對GBM病人樣本進行Illumina DNA甲基化檢測，發現位於STING啟動子上的CpG位點cg16983159高甲基化，從而抑制了STING mRNA的表達。正常成人和胎兒腦中也存在cg16983159的高甲基化，表明STING啟動子的甲基化在腦發育以及腫瘤產生過程中都是保守的。在GBM細胞系中使用DNA甲基轉移酶DNMT1的抑制劑地西他濱（decitabine）降低了cg16983159位點的甲基化，提高了STING的表達量，使得之前對cGAMP不敏感的細胞也能夠響應cGAMP刺激誘導I型干擾素的表達。
GBM通常伴有的染色質外DNA和胞質DNA，這些本應該激活cGAS-STING信號，但GBM卻擁有一個「冷」的腫瘤微環境且對免疫治療抗性十足。本研究表明，GBM中STING啟動子高度甲基化介導的STING沉默或許導致了GBM內在的免疫抑制微環境，利用DNA甲基轉移酶抑制劑恢復內源性的STING信號通路或可誘導GBM對免疫治療的響應。
原文連結：
https://doi.org/10.1016/j.ccell.2022.04.009
製版人： 十一
參考文獻
1. Demaria, O., et al., Harnessing innate immunity in cancer therapy. Nature, 2019. 574(7776): p. 45-56.
2. Konno, H., et al., Suppression of STING signaling through epigenetic silencing and missense mutation impedes DNA damage mediated cytokine production. Oncogene, 2018. 37(15): p. 2037-2051.