【藝語芳評】高密度脂蛋白膽固醇>2 mmol/L可增加全因死亡率與心血管死亡率

近日JAMA子刊發表一項研究,結果發現冠心病患者高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平與全因死亡率和心血管死亡率之間呈U型曲線關係。當HDL-C處於40-60 mg/dl(1.04~1.55 mmol/L)範圍內時不良事件風險最低,低於或高於此水平者全因死亡率與心血管死亡率均增高。原文參見:doi:10.1001/jamacardio.2022.0912。該研究表明,與HDL-C處於1.04~1.55 mmol/L者相比,HDL-C>2.08 mmol/L(80 mg/dl)的冠心病者全因死亡率增高96%,心血管死亡率增高71%。

HDL-C與心血管事件風險之間的關係很複雜。雖然流行病學研究表明HDL-C降低者發生動脈粥樣硬化性心血管病的風險增加,但既往多項研究顯示,應用多種藥物升高HDL-C並不能帶來心血管獲益。首先,在2007年ACC年會上公佈了關於torcetrapib的RADIANCE I、RADIANCE II以及ILLUSTRATE三項研究結果。這些研究表明,CETP 抑制劑torcetrapib雖然能顯著升高HDL膽固醇水平,但並未能阻止動脈粥樣硬化病變的進展,未給患者帶來預期的獲益。隨後,人們把目光集中在研究更為深入的CETP抑制劑dalcetrapib上。然而,繼dal-PLAQUE研究得出頗為模糊的結論後,隨之結束的dal OUTCOMES研究再次表明,應用dalcetrapib僅能升高HDL-C水平,卻未能減少急性冠脈綜合徵患者不良終點事件的發生。隨後,ACCELERATE研究再次顯示evacetrapib未能達到預期療效,使得CETP抑制劑的前景變得更為黯淡。應用anacetrapib所進行的REVEAL研究取得陽性結論的確為人們帶來驚喜。此類藥物最顯著的作用特點是強效升高HDL-C水平,同時也具有明顯的降低LDL-C水平的作用。因此該藥物獲益的機制仍是降低LDL-C而非升高HDL-C。

除CETP抑制劑外,HPS2-THRIVE研究和AIM-HIGH研究也證實,應用煙酸升高HDL-C並不能使患者獲益。基於前述研究證據,我們有理由認為應該放棄將升高HDL作為血脂異常的藥物干預靶點。換言之,RADIANCE、ILLUSTRATE、dal OUTCOMES和ACCELERATE研究所終結的不僅是CETP抑制劑,HPS2-THRIVE研究和AIM-HIGH研究所終結的也不僅是煙酸,這些研究共同終結的是HDL假說。

JAMA子刊發表的這項研究所發現的U型曲線現象的機制尚不明確,但有一點可以明確,HDL水平與HDL功能是兩個概念,所以HDL與心血管事件風險之間的關係不能簡單地用血循環中HDL-C的水平來闡述。

心血管風險評估是多種心血管病及其高危人群治療策略制定的依據。在多種心血管事件風險預測模型中,HLD-C常被做為保護性因素。這項研究的重要意義之一在於提示我們應該重新審視HDL-C與心血管事件風險之間的關係,不能簡單地認為「越高越好」。在心血管風險評估模型中應該謹慎處理HDL-C重度增高與心血管事件風險之間的關係。

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