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哪些人群容易成為新冠病毒變異的溫床？
首先，來回顧一下讓我們比較困惑的問題。
為什麼新冠病毒不斷地變異？
變異對病毒的意義何在？
可以成功導致大流行的變異病毒要具備哪些特點？
具有導致大流行的變異病毒是如何產生的？
在真實世界中可能提供時間、空間及充足原料的場所？
實際上在以前的講座中我們已經回答了部分問題，那就是為什麼新冠病毒會不斷地變異。新冠病毒是一種RNA病毒，出錯率是萬分之一。新冠病毒有近3萬個鹼基，它每複製一代有3個可能出錯的變異。
這些變異是隨機的，絕大部分變異都沒有意義，甚至對病毒有損害或者導致它滅亡。有極少數變異可能會增加傳染性，或者增加病毒躲避機體免疫的能力。更強的傳染性和抗免疫能力增加，這兩個特點疊加在一起，可能導致大流行的發生。
另外，在進化的壓力下，變異病毒可以獲得更多的時間、空間和原料。進化壓力是指我們機體的免疫力把沒有變異的病毒壓制住，比如通過疫苗接種或藥物治療，壓制或消滅沒有變異的病毒，同時留出更多的空間及原料，讓變異病毒株去複製、增殖。這樣變異的病毒株就有機會大面積傳播，從而引發大流行。
那麼，在真實世界中，提供這樣的時間、空間和充足原料的場所在哪裡？我們來看四個病例。
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病例一
發表於《自然·通訊》雜誌的一篇文章，發現一名60多歲的女性，患有Ⅳ期小細胞淋巴瘤，在接受免疫抑制劑治療，特別是抗CD20治療後，不幸地感染了新冠病毒。
她在2015年被診斷為淋巴瘤，2016年併發EB病毒，之後接受6個週期的抗CD20抗體治療，2019年復發，2020年又接受了6個週期的抗CD20抗體治療。2020年11月，她接受了最後一期化療，之後不幸感染新冠病毒。
在此過程中，當時沒有特效藥物提供治療，她使用了球蛋白增加機體免疫力。直到2021年6月，她接種了mRNA新冠病毒疫苗。
表1 患者資料和病史
研究一共追蹤了205天，新冠病毒在這名女性患者體內一直是陽性，可以看到在第73天、123天、136天、158天、171天和182天的基因檢測中，發現了22個新冠病毒變異。
圖1 病毒變異出現的時間和頻率
而這22個變異病毒中有77.3%的變異與奧密克戎等「關注變異株」（VOC）的變異重疊（表2）。2021年6月之前，奧密克戎還沒有出現，因此奧密克戎大流行與患者體內的病毒變異沒有關係。這名患者位於奧地利，奧密克戎起源於英國和南非。
表2 病毒變異株中有77.3%的變異與「關注變異株」的變異重疊
圖2 慢性感染期間病毒獲得的突變
所以，免疫能力受到抑制的患者，在感染慢性病毒期間，變異病毒獲得了時間、空間和充足的原料，可以進行復制、增殖。
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病例二
發表於《自然》雜誌的一篇文章研究了一名B細胞淋巴瘤患者，這名患者接受激素、環磷醯胺、抗CD20、長春新鹼等一系列免疫抑制和化療，然後不幸感染了新冠病毒，同時在感染後第63天、65天接受了康復患者的血漿治療，在第95天又接受了瑞德西韋治療和血漿治療，但在第102天不幸去世。
這名患者接受了免疫抑制劑以及抗病毒治療後，在第100天時病毒出現了兩個變異，其中一個是D796H，它可以讓病毒逃避人體免疫力，還有一個變異是ΔH69/ΔV70，它可以增加病毒傳播能力。
圖3 在第100天時，病毒出現D796H和ΔH69/ΔV70變異
病毒在變異實際上是隨機的，它可以躲避免疫反應，可能犧牲了傳播力，但同時又有一個補償性變異增加了病毒的傳播力。在進一步的動物實驗中可以看到，這個病毒實際上已經獲得了可以導致大流行的潛在機制。
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病例三
同樣是發表於《自然》雜誌的一篇文章，一名45歲男性患有抗磷脂綜合徵，接受了抗凝治療、激素、環磷醯胺、抗CD20治療，不幸感染了新冠病毒。在第128天時，接受了瑞德西韋治療。第143天時，接受了抗棘突蛋白抗體治療。在進化壓力下，病毒在短時間內出現了一系列變異，而很多變異位於病毒棘突蛋白區域，可能增強病毒的傳播能力（圖4）。最終，這名患者在第154天死亡。
圖4 病毒序列多型性隨時間的變化
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病例四
最後一個病例是一名接受器官移植的患者，研究發表在《自然·通訊》雜誌上。這名58歲的男性患者在腎移植術後，接受他克莫司、嗎替麥考酚酯（驍悉）和強的松治療，在2020年3月不幸感染了新冠病毒。
圖5 新冠病毒陽性的腎移植患者病程總結
在新冠病毒感染過程中，病毒出現了一系列變異。圖中紅點代表變異發生在不同的時間點。
圖6 新冠病毒的系統發育（紅點表示各分支上的譜系突變）
實際上，變異病毒利用免疫抑制的環境，包括使用瑞德西韋的抗病毒治療，在進化壓力下，沒有變異的病毒被抑制，而變異病毒獲得了更好的時間、空間及原料，不斷地增殖。
小結
新冠病毒是RNA病毒，有3萬個鹼基，出錯率是萬分之一，每複製一代有3個可能的出錯變異。絕大多數的病毒變異沒有意義，而且對病毒生存產生不利影響。少數變異病毒傳染性增加，並能更強地抵抗人體免疫力。這兩個特點結合起來，使病毒變異有意義，可能會導致大流行的發生。
而這種變異病毒（傳染性增加+抗免疫能力增強）的產生，需要更好地利用時間、空間和原料。對於急性病毒感染，大部分患者在7天內可痊癒，病毒被清除，沒有時間去擴增、外溢（spill over），傳播給更多的人。
而對於慢性感染，特別是在免疫功能低下的患者中，比如愛滋病患者、自身免疫病患者，他們給病毒提供了足夠的時間、空間，使得病毒可以去增殖、積累有意義的變異。當變異病毒同時具備傳染性增加和逃避人體免疫的能力時，就有機會在人群中傳播，從而引發大流行。
所以，在真實世界中，一定要關注這些特殊人群，包括腫瘤患者、自身免疫病患者、移植後抗排異反應治療的患者，還有愛滋病病毒攜帶者等。在這些免疫功能缺陷的人群中，進化壓力（接種疫苗、抗病毒治療等）導致沒有出現變異的病毒被抑制，而變異病毒獲得了更多的時間、空間及原料，不斷地擴增。因此，這些人群有可能成為病毒變異的溫床，不斷產生可能引發反覆大流行的變異病毒（VOC、VOI）。
從阿爾法到奧密克戎，已經出現多個變異病毒株導致全球大流行，而且病毒傳播力和免疫逃逸能力不斷增強。下一波大流行什麼時候發生？新的變異病毒來自哪裡？上面的研究提示我們要關注這些特殊人群，積極地治療。同時，科學家要努力找出變異的規律，能夠預測病毒變異。另外，還需要有更多更有效的藥物治療，來抑制病毒發展。
參考文獻：
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