隨著經濟社會的快速發展，以及膳食和生活方式的改變，超重和肥胖已經成為現代社會的流行病，影響了全球超過24億的人群【1】。肥胖與2型糖尿病、心血管疾病、脂肪肝、以及多種癌症的風險增加都緊密相關。目前，肥胖已經成為人類「可以避免的」第二大死因【2】。
肥胖是由於脂肪組織過度擴張導致的，這歸因於新脂肪細胞的生成導致脂肪細胞數量增多以及現有脂肪細胞的進一步肥大。脂肪細胞具有很強的脂質儲存能力。同一個脂肪細胞直徑能長大20倍，理論上講能儲存近8000倍的三酸甘油酯【3】。值得注意的是，肥胖及由此誘發的代謝受損不單單是和脂肪組織的多少正相關，更和體脂的分佈緊密相關。身體的白色脂肪組織主要分為兩大類，分佈在皮膚以下的皮下脂肪和位於腹腔內的內臟脂肪，而後者極大的增加了肥胖相關併發症的風險【4, 5】。目前，肥胖的治療是一個難題，尤其是針對性的內臟型肥胖的靶向治療更是匱乏。
人們早就發現脂肪細胞並不是孤立存在的，而是被大量的細胞外基質包裹【6】。這些細胞外基質主要由膠原蛋白和糖胺聚糖（glycosaminoglycans, GAGs）構成。GAG是已知的帶最強負電荷的生物大分子【7】。因此，細胞外基質帶強負電荷的這一特點賦予了脂肪組織可以吸收並富集正電荷材料的可能性。聚醯胺胺（PAMAM）樹枝狀聚合物是一類具有代表性的陽離子聚合物材料。它可以通過其表面的正電荷捕獲和中和病原體（往往帶負電荷）從而達到抗炎的效果；也因為其內部具有空腔結構並且表面有大量的可修飾的官能團，它也被用作核酸以及藥物的載體在多種炎症疾病和癌症中都有應用【8】。但是其在治療肥胖和代謝疾病中的研究還是空白。
近日，來自美國哥倫比亞大學的強力教授團隊和Kam W. Leong教授團隊合作，以Article形式在Nature Nanotechnology期刊上發表了題為Selectivetargetingofvisceraladipositybypolycationnanomedicine的文章，報道了使用第 3 代PAMAM陽離子聚合物（P-G3）靶向內臟脂肪，並顯著減少內臟脂肪和提高代謝功能。
鑑於脂肪組織內充斥著大量帶負電荷的細胞外基質，研究人員猜想正電荷材料P-G3對脂肪組織有分佈傾向性。為了驗證這一猜想，研究人員首先將熒光標記的P-G3與小鼠一些主要組織在體外進行浸泡。僅僅過了半個小時就發現P-G3熒光信號大量在白色脂肪組織中富集，信號強度遠高於肝臟、腎臟、脾臟和肌肉組織。研究人員進一步提取白色脂肪組織細胞外基質，發現它具有更強的P-G3富集能力。通過P-G3常用全身給藥途徑腹腔注射小鼠，研究人員發現P-G3在各個內臟脂肪組織 (比如附睪脂肪，腸繫膜脂肪，腎周脂肪) 都有很強的分佈，遠超過之前認為的主要分佈器官肝臟，腎臟和肺等，而在位於皮下的脂肪組織（包括白色和棕色脂肪組織）都沒有分佈。研究人員通過改變聚合材料所帶電荷的強弱和正負以及結構發現是正電荷是決定內臟脂肪特異性分佈的關鍵。
圖：a，陽離子聚合物對脂肪組織有分佈傾向性；b，小鼠腹腔注射第 3 代PAMAM陽離子聚合物（P-G3）後其在體內各器官分佈示意圖。
P-G3除了在內臟脂肪特異性分佈這一特性之外，研究人員驚喜地發現P-G3具有很強的減肥功能。它可以抑制高脂飲食（HFD）造成的小鼠體重增加，提高能量消耗，改善胰島素敏感性和葡萄糖耐受這兩大代謝指標。組織分析發現內臟脂肪減少了70%，脂肪細胞標誌基因普遍下調，造成脂肪細胞顯著縮小。
為了更深入的了解P-G3影響脂肪組織重構的機制，研究人員利用經典的脂肪細胞模型進行了體外細胞實驗。結果發現，P-G3反而能夠顯著的提高脂肪細胞分化的效率，但是生成的脂肪細胞脂滴更小。這是因為P-G3抑制了幾乎所有的與脂質合成和儲存相關的基因的表達。單細胞測序結果發現，P-G3可能影響包括mTOR，NAD+等在內的營養感應信號通路，從而將脂肪細胞的生成過程和脂質合成儲存這一脂肪細胞標誌性功能解離，從而形成「小矮人」脂肪細胞。在人源脂肪細胞和脂肪組織中，P-G3也表現出了相同的功能。
圖：P-G3將脂肪細胞的生成過程和脂質合成儲存這一脂肪細胞標誌性功能解離的模式圖。
最後，為了進一步提高P-G3在內臟脂肪組織分佈特異性，研究人員將P-G3共價結合了疏水的膽固醇基團，從而改造成以P-G3為殼、膽固醇鏈為核心的兩親性陽離子奈米顆粒。該奈米顆粒顯著減少了在非脂肪組織中的分佈，保留了其減重（尤其是內臟脂肪組織）和改善機體代謝的功能。
綜上所述，本研究為內臟型肥胖的靶向治療提供了通過正電荷干預的新策略。可以預見正電荷奈米材料在靶向治療肥胖等代謝性疾病方面具有廣闊的應用前景。
萬錢芬和黃保丁博士等人在哥倫比亞大學強力教授和Kam W. Leong教授指導下做為共同第一作者完成了上述工作。
原文連結：
https://www.nature.com/articles/s41565-022-01249-3
製版人：十一
參考文獻
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