在人們心目當中，免疫系統應該發揮著識別、殺傷並清除體內突變細胞，防止腫瘤發生的作用（即免疫系統三大功能中的「免疫監視」）。但是近些年來的研究發現，免疫系統中出了不少「叛徒」，其中最著名的便是巨噬細胞。最近的一項研究發現，淋巴也可能發揮促癌的作用！
圖片來源：網路
2020 年 8 月 19 日，來自美國德克薩斯大學西南醫學中心的 Sean J. Morrison 團隊在 Nature 上線上發表了題為 Lymph protects metastasizing melanoma cells from ferroptosis 的研究成果。該研究發現穿過淋巴結的黑素瘤細胞會吸收一層保護性塗層，從而使其能夠在血液中高水平的氧化應激中存活並繼續形成遠處的腫瘤。
圖片來源：Nature
研究內容
黑色素瘤細胞在淋巴中的存活率增加
以前的研究集中在癌細胞是如何通過血液轉移的，但是關於這些細胞與通過淋巴管轉移的細胞相比有何差別，卻鮮為人知。
作者首先觀察了將黑色素瘤細胞靜脈注射，或注入小鼠淋巴系統後的表現。他們發現，與直接注入血液的癌細胞相比，注入淋巴結的癌細胞更有可能存活並形成腫瘤。
圖片來源：Nature
血液中氧化應激的暴露是轉移效率非常低下的原因之一，其中大多數癌細胞在有機會在遠處生長之前就已經死亡。因此，研究人員猜測這種差異是因為癌細胞在血液中遷移時會經歷高水平的氧化應激。
作者對同一只小鼠的皮下腫瘤、淋巴和血液中的黑色素瘤細胞用 CellROX DeepRed 進行染色（檢測活性氧 ROS），發現黑色素瘤細胞在血液中的 ROS 水平始終高於皮下和淋巴中的腫瘤。
圖片來源：Nature
鐵死亡（ferroptosis）是近年新發現的一種程序性細胞死亡方式，其特點在於細胞發生鐵死亡時會伴隨著大量的鐵離子累積，同時出現脂質過氧化。
作者發現血漿中游離鐵的濃度比淋巴液中高得多。那麼，是否是鐵死亡抑制了血液中黑色素瘤細胞的存活呢？
進一步的實驗發現用 liproxstatin-1（抑制鐵死亡）或抗氧化劑預處理黑色素瘤細胞，可大大增加血液中腫瘤細胞形成轉移灶的能力，但對皮下和淋巴中的腫瘤細胞沒有影響。
圖片來源：Nature
這些結果表明血液中的氧化應激導致癌細胞經歷一種特殊形式的細胞死亡 —— 鐵死亡。相比之下，淋巴中的癌細胞經歷較低水平的氧化應激，並受到保護避免發生鐵死亡。
淋巴中的油酸保護癌細胞免於鐵死亡
為了更好地理解為什麼黑素瘤細胞會在血液中發生鐵死亡，而在淋巴中不會，研究人員分析了血液與淋巴液中的癌細胞之間的代謝差異，發現淋巴結中的癌細胞含有較高含量的單不飽和脂肪酸 —— 油酸（橄欖油的主要成分）。
用油酸預處理黑色素瘤細胞，可提高其血液轉移的過程中的存活能力，而多不飽和脂肪酸亞油酸則不能。
圖片來源：Nature
進一步的實驗發現，ACSL3 可幫助油酸摻入淋巴中癌細胞的膜中，稀釋細胞膜上的多不飽和脂肪酸，從而抑制了鐵死亡的發生。
圖片來源：Nature
最後，作者從同一個供體小鼠的皮下原發腫瘤和淋巴結轉移瘤中分離出小鼠黑素瘤細胞，並將其通過靜脈移植到另一隻小鼠中。與來自皮下的黑色素瘤細胞相比，來自淋巴結的腫瘤細胞更容易形成轉移性腫瘤。
圖片來源：Nature
研究總結
本研究表明，來自淋巴的油酸可保護黑色素瘤細胞免受轉移過程中的氧化應激，從而促進黑色素瘤細胞的存活和轉移。
圖片來源：Nature
這一發現可能解釋了為什麼癌細胞通常先在淋巴結中形成腫瘤，然後才通過血液轉移到遠處：它們能夠在淋巴中吸收抗氧化劑，從而在隨後進入血液時保護細胞。
圖片來源：Nature
本研究為開發靶向淋巴結中的保護機制，以抑制早期轉移的藥物提供了可能性。但其是否適用於黑色素瘤以外的其他腫瘤類型，以及是否適用於人類，還有待進一步探究。
本週推薦：
三句話讀懂一篇 CNS，吃辣椒促進造血；胸腺變化影響孕婦妊娠；染色質是一種凝膠…
NEJM：免疫系統的一場混戰！細胞因子風暴如何成為疾病的「奪命幫凶」
谷氨醯胺代謝掌控毛囊幹細胞命運，保護髮際線，從這裡開始 ——
重磅綜述 | 科研論文可重複性不足 50%，問題出在培養基？一文解決培養基選擇問題
參考文獻：
https://www.nature.com/articles/s41586-020-2623-z
https://www.nature.com/articles/d41586-020-02383-5