撰文 | 我的閨蜜老紅帽
CAR-T療法干預實體瘤的限速步驟在於T細胞在體內無法有效擴增、T細胞很難精準到達病灶處以及腫瘤微環境的阻礙等這幾個方面【1，2，3，4】。CAR-T細胞可以通過主要組織相容性複合體來識別腫瘤表面抗原。雖然CAR分子在設計之初可以有效模擬T細胞受體以及共刺激信號，但是其敏感性，配基-受體結合以及下游信號通路仍有變數【5】。而且，不同的抗原所對應共刺激信號以及細胞因子也不盡相同，比如腫瘤抗原通常存在於抑制性腫瘤微環境中，而病毒多肽則多存在於病毒感染所誘導的炎症環境之中。
溶瘤病毒可以在腫瘤細胞中擴增，並且誘導高度炎症化的腫瘤微環境以及激活固有和適應性抗腫瘤免疫響應，這些都有助於實體瘤的免疫治療【6，7】。但是，作者之前的工作發現，溶瘤病毒的效果具有兩面性，雖然感染溶瘤病毒可以誘導T細胞相關趨化因子，但I型干擾素也可以促進CAR-T細胞凋亡【8】。2022年，來自美國梅奧醫學中心的Richard G. Vile 研究組在Science Translational Medicine上發表題為Oncolytic virus–mediated expansion of dual-specific CAR T cells improves efficacy against solid tumors in mice的文章，改進了上述CAR T療法。
首先，作者之前的工作採用小鼠黑色素瘤模型，在轉輸CAR T細胞之前瘤內注射溶瘤病毒（VSV-mIFN）。作者發現注射溶瘤病毒後腫瘤病灶處會產生大量I型干擾素，會消耗大量募集至病灶處的CAR T細胞。因此，作者轉換思路，在轉輸CAR T細胞後5天注射載有mIFNb的溶瘤病毒，發現靶向VSV的CD8+ CAR T細胞水平明顯上升，腫瘤，脾臟和血液中沒有發生CAR T細胞消耗情況。並且，皮下注射效果要好於瘤內注射。注射病毒7天后CAR T細胞達到峰值，且100天后仍能檢測到CAR T細胞。
作者發現病毒特異性CAR T細胞可以達到總CAR T細胞的25%，這說明CAR T細胞擴增具有選擇性。而且，從轉輸CAR T細胞和注射溶瘤病毒的小鼠體內分選出的CAR T細胞，在體外具有很強的殺傷腫瘤細胞作用。接下來，作者研究病毒特異性CAR T細胞更加活躍的原因。作者發現這類CAR T細胞高表達CD107a，IFNr，TNF-a等細胞因子，也具有更強的脫顆粒作用。
另外，作者之前的工作發現溶瘤病毒可以在轉輸之前載入CAR T細胞，並且抗腫瘤效果要好於單獨皮下注射。基於這一現象，作者猜測上述CAR T細胞抗腫瘤效果可以在這方面進一步加強。作者發現，轉輸預裝載溶瘤病毒的CAR T細胞的小鼠病灶處病毒滴度更高，CAR T細胞水平也更高。作者還發現上述現象與病毒類型和腫瘤類型關係不大。
最後，作者研究人源病毒特異性T細胞是否也可以有效擴增和行使功能。作者採用小鼠荷載人源Mel888-CD19 腫瘤模型，發現，預裝載病毒的CAR T細胞抗腫瘤效果要明顯好於正常CAR T細胞。轉輸細胞15天后，與直接注射病毒相比，將病毒預裝載於CAR T細胞上既可以保護病毒，又可以提高病毒轉運效率。
綜上所述，作者提出了一條改善CAR T療法療效的新方法。作者發現，轉輸CAR T細胞後再注射病毒可以有效提高CD8+CAR T細胞水平以及抗腫瘤效果，與此同時，溶瘤病毒還可以特異性促進病毒特異性CAR T細胞擴增以及活化。另外，CAR T細胞預裝載病毒轉輸入小鼠的抗腫瘤效果更好。作者的工作展示了溶瘤病毒和CA R T細胞協同作用抗擊腫瘤的良好效果，並提出了促進CD8+CAR T細胞擴增的新思路。
原文連結：
www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abn2231
參考文獻
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