二甲雙胍能抗乳腺癌嗎?JAMA 臨床研究發現不一樣的結果

2 型糖尿病是全球最常見的慢性疾病之一,而乳腺癌是女性最常見的腫瘤。科學證據將糖尿病與不同癌症的更高發病率,加速進展和更高的侵略性聯繫起來。

二甲雙胍作為治療 2 型糖尿病的「基石」,歷經半個世紀的臨床使用,其安全有效性已經得到廣泛驗證。近年來的基礎及臨床研究發現,除了是使用範圍最廣的口服降糖藥外,二甲雙胍還有減肥、保護心血管、改善腸道菌群、治脫髮、抗炎、抗衰老和抗腫瘤等效應。目前對二甲雙胍「老藥新用」抗腫瘤方面的研究,已得到越來越多的關注。

先前的觀察性和臨床前研究表明,二甲雙胍可以降低包括乳腺癌在內的一些癌症的發展風險並提高生存率。從理論上講,該藥物可以通過改善患者的新陳代謝,特別是胰島素水平,從而降低癌細胞的生長速度,或者可能直接影響癌細胞。

二甲雙胍曾經在治療乳腺癌方面被寄予巨大的希望,但最新一項隨機雙盲試驗中,通過招募每天服用兩次安慰劑或二甲雙胍的無糖尿病乳腺癌患者,研究人員發現,在標準乳腺癌治療中加入二甲雙胍並沒有改善兩種最常見類型乳腺癌的治療結果,但對 HER2 陽性乳腺癌存在治療益處。該研究結果以 Effect of Metformin vs Placebo on Invasive Disease Free Survival in Patients With Breast Cancer 為題,於 2022 年 5 月 24 日發表在JAMA 上。

圖 1 研究成果(圖源:JAMA

這項具有里程碑意義的臨床試驗由美國西奈醫療中心的 Pamela Goodwin 博士領導,追蹤了來自加拿大、美國、瑞士和英國的 3600 多名乳腺癌患者,是迄今為止同類試驗中規模最大的研究。

研究人員對 ER/PgR+ 和 ER/PgR-(不考慮 HER2 狀態)乳腺癌患者進行分析發現,在標準治療的基礎上加用二甲雙胍,患者的無侵襲性疾病生存期(IDFS)、總生存期(OS)或其他結局均無改善(圖 2)。

圖 2 二甲雙胍與安慰劑對無侵襲性疾病生存期和總生存期的影響

雖然研究發現二甲雙胍在治療最常見的乳腺癌方面無效,但該試驗發現了一個潛在的重要結果,可用於治療一種不太常見但侵襲性較強的乳腺癌,即 HER2 陽性乳腺癌。對於這種亞型乳腺癌,研究人員發現,使用二甲雙胍 5 年可能會降低死亡率(圖 3),而 HER2 陽性癌症約佔所有乳腺癌的 20%。

圖 3 二甲雙胍與安慰劑對 HER2 陽性乳腺癌患者無侵襲性疾病生存期和總生存期影響的探索性分析

總之,二甲雙胍對大多數常見的乳腺癌沒有益處,但在 HER2 陽性乳腺癌的病例中,研究結果表明它可能是有益的。潛在的下一步將是在隨機臨床試驗中測試二甲雙胍在 HER2 陽性乳腺癌患者中的影響。在二甲雙胍被用作乳腺癌治療之前,這些結果需要在未來的研究中得到重複,來證明它可以為 HER2 陽性乳腺癌提供一個額外的治療選擇。

拓展閱讀:

此前,已有不少研究探索了二甲雙胍對 2 型糖尿病患者乳腺癌治療的影響。2021 年 3 月,發表在 Annals of Oncology 雜誌上的一篇研究表明,2 型糖尿病女性服用二甲雙胍可有助於降低 ER 陽性乳腺癌的發生風險。

該研究對 44541 名沒有患過乳腺癌的婦女(這些患者的姐妹或同父異母的姐妹被診斷為乳腺癌)進行了約 8 年的隨訪,最終有 2678 名參與者被確診為乳腺癌,3227 名 2 型糖尿病和 2389 名新發 2 型糖尿病。

研究結果表明,與未患 2 型糖尿病的患者相比,服用二甲雙胍的 2 型糖尿病女性患 ER+ 乳腺癌風險降低 14%, 長期服用二甲雙胍(≥ 10 年)ER+ 乳腺癌風險降低 38%。然而,ER- 乳腺癌風險增加 25%,三陰性乳腺癌風險則增加 74%

在乳腺浸潤癌伴 2 型糖尿病患者中,研究者們也進行了二甲雙胍與其生存結局影響的研究,研究結果發表在 2021 年 5 月 11 日的 Nature 子刊 Scientific Reports 上。

該研究對 2010 年 1 月~2013 年 12 月河北省腫瘤醫院 3757 例原發乳腺癌手術患者進行回顧分析,最終納入 3553 例患者,根據藥物治療將其分為非糖尿病組 3139 例、糖尿病二甲雙胍組 312 例、糖尿病胰島素組 79 例、糖尿病飲食鍛鍊組 23 例。

對無病生存和總體生存隨訪資料進行生存曲線分析和對數秩檢驗。研究結果顯示,非糖尿病組、二甲雙胍組、胰島素組的生存率有顯著差異,其中,5 年無病生存率分別為 85.8%、96.1%、73.0%,5 年總體生存率分別為 87.3%,97.1%、73.3%

該研究結果表明,二甲雙胍對乳腺浸潤癌伴 2 型糖尿病患者的生存結局可能具有良好影響,需要進一步開展多中心大樣本前瞻研究進行驗證。

數十年來,科學家們一直在不斷摸索二甲雙胍和乳腺癌的關係,其效果在不同乳腺癌亞型間存在差異,其臨床效果仍需更多的試驗加以證實,背後的作用機制也等待進一步的探索。

題圖來源:站酷海洛

參考文獻:

[1] Goodwin PJ, Chen BE, Gelmon KA, et al. Effect of Metformin vs Placebo on Invasive Disease-Free Survival in Patients With Breast Cancer: The MA.32 Randomized Clinical Trial. JAMA. 2022 May 24;327(20):1963-1973. doi: 10.1001/jama.2022.6147. PMID: 35608580.

[2] Lohmann AE, Goodwin PJ. Diabetes, metformin and breast cancer: a tangled web. Ann Oncol. 2021 Mar;32(3):285-286. doi: 10.1016/j.annonc.2020.12.014.

[3] Hui T, Shang C, Yang L, et al. Metformin improves the outcomes in Chinese invasive breast cancer patients with type 2 diabetes mellitus. Sci Rep. 2021 May 11;11(1):10034. doi: 10.1038/s41598-021-89475-y. PMID: 33976288; PMCID: PMC8113316.

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