關於新冠病毒 (COVID-19) mRNA 疫苗討論的幾個關鍵問題

作者:劉健, MD, PhD

我們最近對新冠病毒mRNA疫苗進行了討論,據說這個討論的記錄在世界各地傳開了,引來很多關注和爭議,這裡我想對一些關鍵問題和幾個尚未提及的問題做一些闡述。

一,新冠mRNA疫苗的安全問題

根據《自然》的兩篇論文,美國Moderna公司製作的mRNA疫苗是使人體細胞生成病毒棘突蛋白,構成跨膜鑲嵌蛋白(transmembrane-anchoredprotein)(1),成為人體細胞膜的結構蛋白。德國Pfizer公司製作的mRNA疫苗是使人體細胞生成病毒棘突蛋白,融合在T4纖維蛋白三聚體域(T4fibritin trimerization domain )上(2),成為人體細胞的分泌蛋白。

簡單說就是,把合成的新冠病毒的mRNA引入到人體細胞內,用人體細胞來生成病毒棘突蛋白,從而引起免疫反應,產生抗體和激活T細胞。這裡面的問題是,人體細胞本來沒有這個結構和功能,現在被人為的加入進去了,讓原來正常的人體細胞變成了能生產不是自身的、異常的、病毒蛋白,並把它們裝在自己的膜上或者分泌到人的身體裡,引起自身的免疫系統對該生成物進行免疫反應。從某種意義上來講,這也可以說是一種人體轉基因和自身免疫性反應。這些是很多宣傳帖子漏掉的,或者跳過的內容。

那麼這個疫苗mRNA會不會反轉錄到人體的DNA上呢?這是爭論的焦點。已經知道HIV病毒RNA可以反轉錄到人體DNA,但是這兩個病毒的機理是不一樣的,mRNA疫苗自己沒有攜帶反轉錄轉座子,按照現有理論,mRNA疫苗不大可能反轉錄到人體DNA上,如果環境條件沒有改變的話。但是人體細胞內環境是複雜的、動態變化的,很難預料的,這一點很多人忽略了。

然而,最近《科學》上有一篇文章介紹了一篇尚未正式發表的論文(3,4),裡面描述了在實驗室invitro條件下,SARS-CoV-2(新冠病毒)RNA成功的反轉錄到了人體細胞的DNA上,而且還發現,在已發表的COVID-19病人體內的DNA上,有新冠病毒RNA的片段,儘管這些片段的意義還不清楚。這個研究在科學界引起了爭議。很多這個領域裡的著名專家包括諾貝爾獎獲得者,認為這一發現提出了新的挑戰,值得繼續深入研究。但也有一些學者認為這個研究沒有意義。

人體基因組裡有大量反轉錄轉座子LINE-1,占人體基因組的17%,儘管這些LINE-1大部分是沒有活性的,但是還是有一部分有活性。而且那些沒有活性的LINE-1也會被去抑制化,變得有活性。LINE-1的去抑制與許多疾病狀態有關,這也是大家沒有注意到的問題。比如說,在多種癌細胞裡,LINE-1的活性大大增高。研究還發現人的大腦組織中,LINE-1的數量高於其它器官,科學家們正在研究LINE-1的活性和一些神經精神疾病的關係,比如精神分裂症、兒童自閉症、癲癇、抑鬱-狂躁症等等。

由於人體細胞存在有活性的LINE-1,而且活性可以誘導增強,這樣新冠病毒RNA整合到人體細胞基因組是可能的,而整合到生殖細胞基因組的機會可能更高,因為男性睪丸的ACE2受體含量比其它器官要高,比肺組織高得多,主要在生殖細胞(germcell)和支持細胞(Sertolicell)膜上。由於新冠病毒是通過與ACE2受體結合進入細胞的,所以該病毒更容易大量進入生殖細胞,這一點很多學者還沒有概念。

在人類漫長的進化過程中,已經有大量的病毒和細菌的DNA和RNA整合到人類DNA序列裡,多數是沒有功能或者不知道功能是什麼。但是HIV整合到人體DNA序列中是可以不斷生成和釋放HIV病毒的,所以HIV感染很難治癒。雖然在實驗室體外條件下新冠病毒RNA成功的反轉錄到了人體細胞的DNA上,而且在COVID-19病人體內的DNA上也發現有新冠病毒RNA的片段,但是合成的新冠病毒mRNA疫苗是否也會反轉錄到人體DNA上,目前還沒有看到直接的證據。

大量的mRNA疫苗進入人體細胞,會不會引起LINE-1的去抑制化?也是不知道的。這是我們需要注意的另一個問題。如果LINE-1去抑制化,那將會引起很多疾病。這時不再需要mRNA疫苗參與了,有活性的LINE-1自己就可以引起很多問題。生物體那麼複雜,有很多未知的東西,我們難以預測。

病毒疫苗是通過注射直接到達體內,而且量很大,遠遠超過自然病毒感染的量,很快就會進入血液分佈到全身,這又是一個被大家忽略的問題。mRNA疫苗進入人的細胞是不需要受體的,它們被包在非常微小的脂質顆粒裡,通過胞吞作用(endocytosis)進入細胞,理論上講,它們可以進入任何人體細胞,也可以穿過胎盤屏障進入胚胎和血腦屏障進入腦組織。mRNA疫苗在胚胎裡和腦組織裡,會發生什麼?通過人體細胞合成的病毒棘突蛋白又會對胚胎和腦組織有什麼作用?這些都是難以預測的。

目前流傳的幾篇文章,多數是反對《科學》介紹的那篇文章的,他們根據現有分子生物學理論,認為mRNA疫苗的安全性是不容置疑的。這也許太絕對了,因為現有分子生物學理論並不是科學的終極,還會根據新的科學發現不斷更新。而且mRNA疫苗分子序列跟電腦程序是不一樣的,因為mRNA疫苗是生物活體,很難預測它在人體內會不會發生什麼變化,人體太複雜了,把這麼高濃度的mRNA打入人體,硬把細胞本來不存在的東西塞進細胞,並生產細胞原來沒有的東西,這樣會破壞細胞內平衡和分子平衡。而且現在的理論都還只是分子水平,到了量子水平會發生什麼,沒人知道,就像古代人研究人體解剖學時,對細胞和分子水平的東西一無所知一樣。宇宙非常大,分子生物學家對人體的了解還只是非常侷限的很小部分,我們不能盲目自信。所以一定要有實驗來驗證,包括實驗室invitro和臨床invivo的驗證,而這需要時間。這種生物後果往往需要幾年、幾十年甚至幾代人才能顯現出來,會很複雜。比如說如果出現了某個神經系統退行性疾病發病率增高,搞不清原因,那時你也許可能不會想到以前打過什麼疫苗。

最近澳洲昆士蘭大學的科學家在臨床試驗後,發現他們研製的新冠疫苗同時會誘發抗HIV的抗體,經過謹慎研究後,他們決定放棄這個疫苗,儘管已經花了很多錢。這才是科學家應該有的職業道德。

儘管有以上這些擔憂,mRNA疫苗到目前為止還是安全的,短期反應(reactogenicity)不算很重,所以願意接種的人可以接種。但是無論怎麼樣,都不要一刀切,不能逼迫所有人都打該疫苗,也不能狂妄地宣傳它絕對安全,因為長期後果(sequelae)我們還不知道,這是不能犯錯的,一錯就要毀掉一個國家或者整個人類。然而,我們希望我們的擔心是多餘的,最希望看到的是我們的懷疑是錯誤的。

傳統滅活疫苗已經經過多年的檢驗,還是相對安全,這種疫苗不是進入人體細胞,而是在體液和血液裡作為異物被人體免疫系統作用而產生抗體。濃度雖然高,也會慢慢從血液中清除掉。但也不要人人都接種,這畢竟是高濃度的外來異物,而且以非常快的速度進入血液,遍佈全身,它們與人體會發生什麼樣的相互作用,難以預測。

二,疫苗和人體自身防禦機制的比較

這個問題目前還沒有被學術界綜合提到過,但是各個系統的研究已經很廣泛和深入,我把它們綜合起來,簡單概括一下。新冠病毒侵入人體後,會被很多人體的防禦機制阻擊,我把它們歸納成四道防線:

第一道防線:上皮細胞屏障(epithelialbarrier)。新冠病毒被吸入後,會被呼吸道粘膜裡的上皮細胞屏障阻擋,上皮細胞會分泌很多種免疫因子到粘膜表面的粘液裡,殺死病毒;同時還通過纖毛擺動和粘液運動結合,把病毒清除出去。如果病毒量不大,上皮屏障功能完善,病毒被全部殺死清除了,感染就到此為止,所以為什麼同去一個聚會,有的人被感染,有的人沒有,這與個人呼吸道上皮細胞屏障功能的健全和吸入病毒的量多少有很大關係。

第二道防線:基質中的免疫細胞。當吸入的病毒量比較大的時候,或者上皮細胞屏障的功能不健全時,病毒就不能完全被清除,冠狀病毒就會跟纖毛上皮細胞的纖毛(cilia)上的ACE2受體結合,進入細胞,大量繁殖,細胞死亡,但是這時放出來的病毒又會碰到基質裡的樹突狀細胞和巨噬細胞來吞噬它們,並把資訊傳給B淋巴細胞來產生抗體,如果這道防線足夠強大,消滅了病毒,人就不會發病。這就是為什麼會出現無症狀感染,體內有抗體,但沒有症狀。

第三道防線:血液中的免疫系統。當第二道防線被突破後,病毒進入血液,這時就會受到血液裡的單核細胞、抗體和補體、激活的T淋巴細胞、激活的粒細胞、還有多種免疫因子的圍剿。這時病人可能會感到疲倦、肌肉痠疼、發熱,發熱本身也是免疫反應機制的表現。如果免疫圍剿清除了病毒,病人就會好轉痊癒。

第四道防線:血管內皮屏障。如果以上免疫圍剿抵擋不住病毒的擴散,病毒就會通過與血管內皮細胞上的ACE2受體結合而進入內皮細胞,這時新冠病毒感染最糟糕的時候開始了。目前有說法是,COVID-19實際上是內皮細胞疾病,而不是肺的疾病,因為血管分佈在全身各處,而且反應強烈,有很多內皮細胞因子和免疫因子參與,這裡不詳細介紹。如果內皮細胞和其它防禦細胞抵擋不住病毒的侵入和擴散,其結果有三種:(1)血管收縮;(2)內皮破損處凝血、血栓形成;(3)強烈的炎症反應,這三個結果都會致命。內皮細胞破環後,大量免疫記憶細胞、粒細胞和殺傷細胞會蜂擁而至,釋放大量的炎症因子,引起「炎症風暴」(cytokinestorm),在殺死病毒的同時,也會損壞自己的器官組織。這時就會出現呼吸困難,心率失常、心衰、腎衰、肝衰等等。如果病人本來就有其它疾病,比如心血管疾病,就容易死亡。而新冠病毒引起死亡的最常見誘因就是心血管系統併發症:動脈血管栓塞、心率失常、心衰等等。

為什麼老年人容易被感染和死亡,就是因為他們的第一和第二道防線退化,病毒容易突破,又常伴有其它疾病。

而疫苗在人體只是誘發產生抗體和激活T細胞,對於四道防線的其它防禦機制是沒有的。所以我們還是要以增強身體健康,提高免疫能力作為重中之重。

三,新冠抗疫不能過分依賴疫苗

目前媒體和不少學者過分強調了疫苗在控制疫情中的作用。我在2020年1月26日在我們群裡曾預測,中國到2020年2月底和3月初就可以控制住疫情,結果就是這樣,到目前為止依然控制住。台灣、越南和紐西蘭都控制得很好,病例一共才幾百或1-2千。這些並不是疫苗的功勞,很多措施其實比疫苗更重要。

口罩就是很重要的一個環節,有研究表明,如果患者和健康人都戴口罩,防感染率是95%。而現在的這幾個疫苗最好的有效率也是95%。前面講了,人體第一和第二道防線是否能清除病毒,很大程度上取決於進入呼吸道病毒的量,量少就容易清除乾淨,這就是為什麼戴口罩那麼重要。美國在早期其實是有充足時間的,之所以沒有控制好,是因為把抗疫政治化了,連戴不戴口罩都成了政治議題。

新冠疫苗的抗體到底能持續多久,目前還不清楚。最近有兩個研究表明,新冠病人體內具有保護作用的抗體水平只有3-4月,那麼是不是每隔3-4個月要打一次疫苗呢?

病毒會變異,這也是流感疫苗和HIV疫苗效果不好的原因。而冠狀病毒本身是很容易變異的,是不是每變異一次,都要設計一個新疫苗?那要打多少疫苗呢?

該疫苗是不是會有抗體誘發的疾病增強效應(Antibody dependent enhancement),目前還不知道。但是已經知道SARS冠狀病毒和MERS冠狀病毒疫苗會產生這種效應,如果這種效應在這次新冠病毒疫苗上也出現,那麼接種疫苗幾個月後,當抗體濃度下降時,如果感染了該病毒,症狀就會比沒有打過疫苗更嚴重。目前所有疫苗的臨床試驗還沒到達這一階段,我們還不知道。

mRNA疫苗的短期副作用似乎不是很大,但是長期後果目前還不知道。在沒有經過長時間驗證的時候,不應該說它是絕對安全的,當年轉基因食品也被認為是絕對安全的,目前爭論那麼厲害。mRNA是直接進入人體細胞,並利用人的細胞酶發生作用,這裡面不確定因素就更多了。

從人類發展史上我們可以看到,任何瘟疫都不可能永遠持續下去,經過一段時間都消失,因為病毒本身也在適應人類宿主,毒性會慢慢降低。事實上,這次新冠病毒病人的症狀程度和死亡率都在隨時間逐步降低。應該相信,在不久的將來,這個疫情也會消失。所以大家不要太恐慌,當然也不能放鬆防疫。

四,COVID-19的諾貝爾獎應該授予給誰?

最後,我想談一下,如果COVID-19獲得諾貝爾生理學和醫學獎,應該授予誰?

第一位,首先發現這個病的女醫生張繼先(注意:不是那個男醫生李文亮),張醫生在2019年12月底發現了這個病,在12月27日向醫院和武漢市CDC報告,武漢衛生局在12月30日向全市醫院發了通知(我們群裡在第二天12月31日就看到了這個通知的影印件),中國政府於2019年12月31日向WHO通報。如果沒有張醫生及早發現,這個疫情可能更嚴重。

第二位,復旦大學生命科學學院張永振教授,他於2020年1月5日率先解析出新冠病毒的全基因組,並於1月11日率先向全球公佈新冠病毒的全基因序列,為全球抗疫檢測和疫苗製作提供了精準的科學依據。2020年他被美國《時代》週刊評為全球100位最具影響力的人物。

第三位,發現新冠病毒起源的人,目前還不知道。這個病毒很有可能不是起源於中國武漢,因為最近義大利科學家發現在2019年7月收集的血樣本里,測出12%有新冠病毒抗體,西班牙、法國和義大利科學家也分別在2019年3、11、12月獲取的汙水樣本中,測出新冠病毒陽性,說明這個疫情早就在世界各地流行,只是被中國武漢的張繼先醫生首先發現罷了。

應該會有人提議新冠疫苗也獲獎,mRNA疫苗是人類第一次使用,而且容易製作,更重要的是,當病毒變異時,容易修改。如果效果很好,又沒有大的副作用(長遠副作用尚不能確定),可以獲獎。但是諾獎最多隻授予三個人,那麼可以把諾貝爾化學獎也拿來,這樣一共就可以給6個人獲獎。可以這樣,因為世界對COVID-19太關注了。

在諾貝爾獎的歷史中,說英文的科學家獲獎佔絕大多數,除了他們科學水平高以外,他們的英文資訊容易傳播起到了相當重要的作用。歷史上確實有很多歐洲非英語國家的科學家,雖然做出了很大貢獻,但是沒有得到諾貝爾獎,即使在同一個科學發現中,他們的作用也常常被低估(如果不說是歧視)了,主要原因就是話語權的問題。所以,我們要向世界大聲疾呼,讓全世界知道中國醫生和科學家在這次疫情中的貢獻,要讓張繼先醫生和張永振教授在諾獎評比中被放在最重要的位置。為此我還特地把上面的文章翻譯成英文,大家行動起來,讓世界知道真相、了解中國。

作者:劉健, MD, PhD, 寫於2021年1月9日

Jamesliu2262@gmail.com

參考文獻

  1. Corbett, K. S.et al. SARS-CoV-2 mRNA vaccine design enabled by prototype pathogenpreparedness. Nature 586, 567–571(2020).
  2. Sahin, U. etal. COVID-19 vaccine BNT162b1 elicits human antibody and TH1 T cell responses.Nature 586, 594–599(2020).
  3. Thecoronavirus may sometimes slip its genetic material into human chromosomes—butwhat does that mean? Science (2020). doi:10.1126/science.abg2000
  4. SARS-CoV-2 RNAreverse-transcribed and integrated into the human genome. BioRxiv (2020).https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.12.12.422516v1.full.pdf

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