Nature | 生酮膳食與COVID-19——補充酮體能通過改善T細胞的免疫代謝失調而緩解重症COVID-19

撰文 | 阿童木

責編 | 兮

病原感染會誘發一系列進化上保守的宿主代謝和行為的適應性變化,如嗜睡、發熱和厭食等,這些變化有利於宿主應對感染,提高生存率【1】。人類和動物模型中的研究資料顯示,呼吸道病毒感染能夠誘發厭食並促進乙醯乙酸和β-羥丁酸BHB)等酮體類物質的生成【2】,然而與禁食相比,感染促進酮體合成的作用機理仍不明確。

由SARS-CoV-2引起的新冠 (COVID-19) 大流行至今仍肆虐全球,大多數新冠感染者受到SARS-CoV-2感染後,宿主的免疫反應能夠有力對抗病毒入侵,然而在某些情況下,免疫應答功能障礙可能會導致嚴重的肺部感染和全身病理反應,甚至死亡【3】。人體清除新冠病毒入侵的兩種主要免疫細胞群是CD4+1型輔助性 T(Th1) 細胞和CD8+細胞毒性 T 細胞,二者分別通過產生細胞因子(如IFN-γ)或殺傷感染細胞發揮作用。細胞代謝和線粒體功能是T細胞活化和功能的主要決定因素【4】,那麼感染誘導的酮體生成和T細胞免疫之間是否存在潛在的聯繫呢?

2022年7月28日,德國波恩大學Christian BodeChristoph Wilhelm實驗室領銜在Nature雜誌發表了題為Impaired ketogenesis ties metabolism to T cell dysfunction in COVID-19的研究文章,作者發現與其他類型的病毒感染不同,SARS-CoV-2感染導致的急性呼吸窘迫綜合徵(ARDS)患者的BHB合成受到抑制,CD4+T細胞的免疫功能受損。對重症COVID-19患者的CD4+T細胞的代謝變化進行分析後,作者發現重症感染者T細胞的糖酵解偏好性上升,線粒體代謝活性下降,而BHB可以作為替代碳源促進氧化磷酸化 (OXPHOS) 和生物能氨基酸和谷胱甘肽的產生,重塑CD4+T細胞的線粒體氧化還原平衡,恢復CD4+T細胞的免疫功能。最後,作者證明重症病毒感染時生酮膳食 (KD) 或補充BHB可恢復CD4+T細胞的線粒體代謝和免疫功能,從而降低小鼠面對SARS-CoV-2感染時的重症和死亡率

為了探索嚴重肺部感染誘導的宿主代謝改變和免疫反應之間的潛在聯繫,通過檢測甲流病毒(IAV)感染小鼠以及SARS-CoV-2、流感病毒或病原菌感染導致的ARDS患者的BHB合成水平,作者分析了不同病毒感染對生酮代謝的影響(圖1a)。首先,作者發現IAV、流感病毒感染會導致BHB合成量增加,而重症COVID-19感染者或細菌性肺炎患者的BHB合成受到抑制(圖1b),表明COVID-19導致的ARDS會抑制感染誘導的生酮作用。其次,與對照和非重症COVID-19感染者相比,COVID-19 ARDS患者血糖濃度上升,但COVID-19 ADRS患者與流感或細菌性ARDS患者間葡萄糖和胰島素濃度並無顯著差異(圖 1c),且食物補充的熱量及血糖濃度都與BHB的合成量無關,表明葡萄糖(胰島素)和營養攝取並非導致COVID-19 ARDS患者BHB合成量降低的主要影響因素。第三,與流感或細菌導致的ARDS患者相比,COVID-19 ARDS患者的炎性細胞因子和干擾素相關的細胞因子(IFN-γ)的表達降低,但I型干擾素的表達差異不大(圖1d)。因此,重症COVID-19感染不僅會造成機體免疫應答失調,還會導致生酮代謝活性降低。

圖1 重症COVID-19感染抑制酮體及炎性細胞因子的產生

為了驗證上述發現,作者對分離自COVID-19 ARDS患者或流感型ARDS患者的支氣管肺泡灌洗液(BALF)細胞進行了批量RNA測序分析,發現COVID-19 ARDS樣本中與細胞外基質重塑和肺纖維化相關的基因發生富集,而流感ARDS樣本中與IFN信號相關的基因表達上調。此外,與流感ARDS患者相比,COVID-19 ARDS患者的BALF 中促炎細胞因子和抗病毒防禦調控因子的表達顯著降低,而與肺纖維化相關的蛋白質表達上升。上述實驗也證明了與流感和IAV感染相比,COVID-19 ARDS患者生酮反應受到抑制,BHB合成降低,且IFN-γ和促炎性細胞因子的表達減少

CD4+T細胞功能異常是重症COVID-19患者的顯著特徵之一【5】,作者接下來探究了生酮膳食(KD)是否能夠影響CD4+T細胞的免疫功能。培養基中添加BHB後,作者發現Th1 極化的人和小鼠 CD4+T 細胞的生存率上升而導致數量增加,IFN-γ合成量上調,但TNF-α的產生並未發生明顯改變。抑制解酮作用(ketolysis)的調控基因BDH1的表達會抑制BHB誘導的IFN-γ分泌。因此,BHB是一種潛在的在病毒誘發的嚴重炎症反應中支持T細胞適應營養匱乏微環境的重要「燃料」

那麼,BHB是如何調控CD4+T細胞的免疫功能的呢?通過細胞外通量分析(extracellular flux analysis),作者發現補充BHB會促進CD4+T細胞的線粒體呼吸,並提高呼吸潛力(spare respiratory capacity, SRC)。另一方面,通過抑制呼吸鏈複合體而抑制氧化磷酸化(OXPHOS)會在不影響生存力的前提下抑制CD4+T細胞IFN-γ和TNF-α的合成。之前研究發現增強OXPHOS和線粒體功能會促進IFN-γ的合成,而BHB能通過促進CD4+T細胞的OXPHOS而增強了CD4+T細胞的免疫效應器(effector)功能。隨後,作者利用13C標記的BHB進一步解析了CD4+T細胞中的BHB代謝特徵。首先,作者發現小鼠Th1細胞能夠利用BHB作為TCA循環中間產物、生物能氨基酸(穀氨酸、天冬氨酸)和氧化谷胱甘肽的碳源,而葡萄糖只能作為糖酵解中間產物的碳源。其次,BHB能夠促進CD4+T細胞中一系列線粒體代謝相關酶類的表達,第三,COVID-19 ARDS患者血清中色氨酸、生物能氨基酸和半胱氨酸的含量減少,表明營養供應水平下降,且半胱氨酸減少也表明谷胱甘肽穩態和細胞氧化狀態可能出現異常。此外,作者並未檢測到對T細胞活化和功能至關重要的氨基酸的水平發生改變。第四,BHB能夠在氨基酸缺乏狀態下提高CD4+T細胞的數量和功能。因此,重症病毒感染髮生時,BHB能夠作為營養匱乏狀態下促進T細胞免疫反應的替代碳源。

接下來,作者利用SCENITH技術分析了COVID-19 ARDS患者T細胞的代謝特徵,發現COVID-19 ARDS患者BALF和血液中T細胞發生了代謝重程式設計,即糖酵解水平上升而線粒體依賴性降低。雖然 BALF中的T細胞顯示出對糖酵解的偏好性,但COVID-19 ARDS血液中的T細胞仍具有較弱的脂肪酸/氨基酸氧化能力。在in vivo狀態下,通過KD飼餵小鼠而提高體內BHB產量後,作者發現IFN-γ+CD4+T細胞比例和數量上升,且肺部CD4+T細胞會發生代謝重程式設計,即KD能夠降低糖酵解水平而提高OXPHOS活性。此外,IAV感染小鼠的肺部CD4+T細胞同樣會表現出葡萄糖代謝偏好性的上升,但飼餵KD(或飲水中添加酮酯)能夠降低葡萄糖依賴性,促進氨基酸和脂肪酸的氧化,抑制與纖維化和組織重塑相關基因的轉錄和蛋白表達,表明BHB和IFN-γ的上調能夠抑制肺部纖維化。不僅如此,飲水中添加酮酯能夠降低SARS-CoV-2感染K18-hACE2小鼠的糖酵解依賴性,改善感染小鼠的線粒體功能,促進氨基酸和脂肪酸的氧化及IFN-γ的合成,緩解肺部損傷,促進體內病毒的清除,恢復小鼠體重。

綜上所述,本研究揭示了與流感病毒等導致的ARDS不同,SARS-CoV-2感染誘發的ARDS會導致T細胞免疫功能失調並抑制體內的酮體合成,補充BHB或生酮膳食飼餵會通過促進IFN-γ的產生及增加CD4+T細胞的數量而提高機體的抗病毒免疫反應。本研究建立了SARS-CoV-2感染抑制生酮代謝與CD4+T細胞免疫功能失調之間的聯繫,為我們更好地理解SARS-CoV-2感染所導致的代謝適應性失調是如何誘發重症化COVID-19發生的提供了新的視角。

編後記:

介紹完了本論文的主要發現後,不知道各位看客對以酮體代謝(生酮膳食)為靶標治療重症COVID-19感染有何看法,是感嘆生酮膳食的「無所不能」,還是懷疑作者將「生酮膳食」和「COVID -19」相聯繫是有意」碰瓷「。

本論文送審過程中其中一位審稿人認為本研究「has really nothing to do with SARS-CoV2. It is really about BHOH(BHB)can be used as a fuel for CD4/8 T cells to support mitochondrial metabolism during viral infection.」雖然作者利用SARS-CoV-2感染K18-hACE2小鼠模型進行了酮體補充後的線粒體和糖酵解代謝檢測以及免疫指標分析,但在臨床上對生酮膳食緩解重症COVID-19症狀的功效進行評估將更有說服力,也能將生酮代謝與重症COVID-19感染間的因果關係建立得更加牢固。

生酮飲食最近比較受到關注,該論文把生酮飲食和緩解重症COVID-19聯繫起來似乎還是會引起一些關注,前不久Nature發表了一篇生酮飲食抑制結直腸癌發生的文章(Nature | 生酮飲食抑制結腸癌發生的機制)。

原文連結:

https://doi.org/10.1038/s41586-022-05128-8

製版人:十一

參考文獻

1. Troha, K. & Ayres, J. S. Metabolic Adaptations to Infections at the Organismal Level.Trends Immunol41, 113-125, doi:10.1016/j.it.2019.12.001 (2020).

2. Puchalska, P. & Crawford, P. A. Multi-dimensional Roles of Ketone Bodies in Fuel Metabolism, Signaling, and Therapeutics.Cell Metab25, 262-284, doi:10.1016/j.cmet.2016.12.022 (2017).

3. Guan, W. J. et al. Clinical Characteristics of Coronavirus Disease 2019 in China.N Engl J Med382, 1708-1720, doi:10.1056/NEJMoa2002032 (2020).

4. Steinert, E. M., Vasan, K. & Chandel, N. S. Mitochondrial Metabolism Regulation of T Cell-Mediated Immunity.Annual review of immunology39, 395-416, doi:10.1146/annurev-immunol-101819-082015 (2021).

5. Chen, Z. & John Wherry, E. T cell responses in patients with COVID-19.Nature reviews. Immunology20, 529-536, doi:10.1038/s41577-020-0402-6 (2020).

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