近日，發表於《科學》雜誌的研究探討低能量飲食對壽命的影響。結果發現，低能量飲食可以延長壽命，但順應生物鐘週期的飲食更為重要。
圖1 發表於《科學》雜誌的研究揭示低熱量飲食可以延長壽命
該研究對象為小鼠，大家都知道小鼠和人類有80%的基因都是相同的。科學研究經常用小鼠去做能表現出哺乳動物或人體的有提示性的研究。研究人員將小鼠分成六組（圖2）：
- 第一組是隨便吃，不限制熱量（對照組）；
- 第二組是吃限制30%熱量的食物，全天吃，從六星期開始去和對照組不限制熱量的小鼠去比較；
- 第三組是在白天12小時吃，小鼠的生活習慣是夜間活動白天吃，相當於我們人類晚上進食；
- 第四組是白天限制在2個小時之內進食；
- 第五組是晚上12小時分成10份去吃；
- 第六組是在晚上限制在2小時之內進食降低30%熱量的食物。
圖2 進食時間和限制熱量進食可延長壽命
各組生存曲線及中位生存天數如圖3所示，其中灰色代表隨便吃的一組，它的生存曲線最靠左，顯然存活時間是最短的，中位存活時間為792天。隨便吃限制能量30%食物的一組（紫色曲線），中位存活時間是875天，存活時間延長了10%。第三組是限制在白天12小時內進食（橙色曲線），中位存活942天，存活時間又延長了9%，共延長了19%。第四組是在白天的時候，也就是相當於人類晚上睡覺的時候進食能量降低30%的食物，存活時間延長21%。第五組在晚上進食，它的中位存活時間是1058天，存活時間共延長34%。如果限制在晚上2小時進食，小鼠的中位存活時間延長了35%，存活時間達到1068天。
圖3 各組生存曲線及中位生存天數
這是讓我們非常興奮的一個結果，也就是限制30%的能量攝入，可以讓小鼠的壽命延長10%。限制在12小時內完成進食，哪怕是在睡眠週期內，可以延長9%~11%的壽命。如果限制在生物鐘的活動（不睡眠）週期內完成進食，最長可以延長35%的壽命。
再看六組小鼠的體重（圖4）和脂肪含量（圖5）變化。隨便吃的這一組（灰色曲線）小鼠體重不斷增長，到20個月以後，隨著衰老的發生，體重開始下降。其他幾組限制能量攝入的小鼠體重之間沒有顯著性差異。在脂肪含量方面，不論在12個月時，還是在24個月時，不限制熱量攝入的小鼠的脂肪含量顯著增高。而在其他幾組中間，限制在晚上2小時攝入食物的這一組小鼠的脂肪含量最低。但是總的來看，限制熱量飲食的五組小鼠的脂肪含量保持一個平穩的狀態。
圖4 各組小鼠的平均體重變化
圖5 各組小鼠在12個月和20個月時的脂肪含量
在投餵食物時，每個籠子裡都放了一個滾輪，大家都知道有不少哺乳動物天生就是愛運動。當把這個滾輪放到野外的時候，我們可以看到野鼠也會跑進去轉一轉滾輪。在籠子裡都放了一個可以跑步的滾輪，小鼠平時在進食完之後，都要到滾輪上去跑一跑。
大家看圖6，灰色代表滾輪的運動情況。很顯然，在晚上限制進食的這些小鼠的滾輪使用頻率更高。而且一直堅持到了進入老年狀態，在36個月的時候，灰色分佈也是比較強的。它超過了白天進食的這組小鼠。所以，順應生物鐘週期以後，小鼠的運動量一直可以保持到老年狀態。
圖6 投餵食量和跑輪運動的關係
再看小鼠壽命與運動的關係（圖7）。從自發跑滾輪所佔用的時間可以看出，不限制熱量、可以隨便吃的這組小鼠在800天以後幾乎沒有運動痕跡了。在晚上進食和低熱量進食的小鼠的運動非常頻繁，佔用小鼠整個生活時間的比例非常高。所以，當限制了熱量攝入並且順應生物鐘週期，即小鼠在晚上進食時，相應的運動量也上升。
圖7 壽命與運動：自發跑滾輪的佔用時間（%）
這帶來了一個什麼樣的伴隨現象呢？我們看圖8，第一個是胰島素水平的變化，不限制熱量這一組小鼠的胰島素水平在19個月時（衰老狀態），相比在6個月時的胰島素水平顯著升高。而限制熱量的小鼠的胰島素水平保持在平穩狀態。瘦素水平的變化有類似的趨勢，瘦素是脂肪細胞分泌來減少進食的多肽 ，在小鼠進入老年後，瘦素的水平顯著升高。還有一個GLP1，它是由脂肪細胞和腸道細胞分泌、促進胰島素分泌的多肽，在不限制飲食的這一組，它的水平處於升高狀態。
圖8 各組小鼠在6個月和19個月時的胰島素、瘦素、GLP1水平
同時，研究人員又觀察了一系列慢性疾病的指標，其中包括了肝癌、肺癌、胰腺癌等。在肝癌狀態下，如果限制在晚上2個小時內進食，肝癌發生率顯著降低。
研究人員得出結論，所有衰老的小鼠在終末期時都會出現各種慢性疾病，包括腫瘤，但是六組的總體發病率之間沒有顯著性差異。唯一的差距是慢性病出現的時間。當把限制熱量攝入與不限制熱量攝入的小鼠去比較時，它們的壽命出現了顯著性差異。如果調整了生物鐘週期可以進一步延長壽命，儘管它們最後都死於相似的疾病譜，但是發生這些疾病的時間延後了。
圖9 小鼠死亡時的病理和疾病（左）以及主要受影響的組織（右）
研究人員進一步檢查了4000多個相關基因（圖10），大家可以看到圓圈中的不同顏色代表這些基因的統計資料。紅色代表上調基因，藍色代表下調基因。不限制熱量飲食的這組小鼠進入到老年時，上調的基因佔14%，下調的基因佔4%。而限制熱量的小鼠，它們的基因上調和下調的比例都是降低的，特別是在晚上順應生物鐘週期、限制熱量進食的這組小鼠，它們上調和下調的基因與年輕時進行比較，變化的比例只有2%。
進一步來看，限制熱量對哪些基因起到了作用呢？在所有限制熱量的小鼠中，與沒限制熱量的對照組基因進行對比，可以發現與老年痴呆相關的基因（衰老基因）降低。其中，灰色代表對照組，與限制熱量組相比有顯著性差異。同時，抗衰老的胰島素生長因子基因調節上升，它是增加我們肌肉、讓我們更有活力的內源性的調節因子。
圖10 限制熱量進食影響相關基因的上調和下調
單純的限制熱量，就可以展示出這些基因的上調和下調。如果限制在12小時之內進食，纖維化的基因下調了，氨基酸代謝的基因上調了，癌症基因保持相對穩定（圖11D）。如果再順應生物鐘週期，又有哪些基因出現變化呢？炎症基因Gstm3、T細胞增殖基因、髓細胞生長因子基因，還有炎症因子白介素-1的基因，都保持在年輕時的狀態（圖11E）。
圖11 限制熱量進食（D）及順應生物鐘週期（E）進食對不同基因調節的影響
小結：
- 限制能量攝入20%~30%，可以延長壽命10%；
- 如果將能量攝入時間限制在睡眠週期的12小時內，壽命可在延長10%；
- 如果將能量攝入時間限制在非睡眠週期的12小時內，壽命延長效果可達到35%；
- 和隨意進食動物比較，節食可保持體重和脂肪含量；集中時間節食，可促進保持胰島素、瘦素、GLP1平穩；順應生物鐘週期，可促進保持運動量；
- 和隨意進食動物比較，節食可降低衰老基因表達；集中時間節食，可避免代謝紊亂及降低癌症風險；順應生物鐘週期，可避免免疫系統紊亂，減少炎症反應發生。
綜上所述，每天降低20%~30%的熱量攝入可以延長10%的壽命，如果限制在12小時之內進食可再延長10%的壽命，加上順應生物鐘週期，可以再延長5%~6%，總共可達到35%的壽命延長。觀察的生物學指標可以支持以上結果，限制飲食可以降低腫瘤的發生風險，同時可以降低衰老基因的表達。同時，它還可以減少炎症反應，調節免疫系統，保持在一個穩定的狀態。在臨床上可以看到，限制飲食可以保持年輕狀態的胰島素的水平、瘦素水平和GLP1水平。所以，要實現更好的延長壽命的效果，不僅要限制能量攝入，還要順應生物鐘週期。
參考文獻：
1.Circadian alignment of early onset caloric restriction promotes longevity in male C57BL/6J mice. Science,2022,376: 1192-1202. DOI: 10.1126/science.abk02
2.Aligning mealtimes to live longer. Science,2022,376:1159-1160. DOI: 10.1126/science.adc8824
