【藝語芳評】她三酸甘油酯增高,如何治療?該不該用藥?請教各路大神,線上等……

【特別說明:本文僅圍繞三酸甘油酯輕中度升高者進行討論。對於三酸甘油酯高於5.6 mmol/L者,應該儘快啟動貝特類等降三酸甘油酯藥物治療,以降低急性胰腺炎風險】

近日接診一位45歲女性患者,平時身體健康,飲食結構合理,經常戶外運動。體重適中,無高血壓、糖尿病、吸菸等危險因素,無心血管病史及家族史,不吸菸、不飲酒,未用特殊藥物,月經正常。近期單位組織體檢,結果發現總膽固醇4.3 mmol/L,低密度脂蛋白膽固醇2.5 mmol/L,高密度脂蛋白膽固醇1.0 mmol/L,三酸甘油酯3.5 mmol/L。餘無特殊異常發現。患者就診的目的是三酸甘油酯增高,如何治療?

拿著化驗單,我遲遲的猶豫不決:通用「殺手鐧」生活方式干預?對她來講沒啥作用,因為她的生活習慣很健康,沒什麼改進空間了。如果她合併糖尿病或者同時存在高血壓等其他危險因素,我可以給她開處他汀,既能降低心血管事件風險,又能降低三酸甘油酯水平,但是她沒這些指徵。咋辦?

如果為了簡單,我覺得給她開處非諾貝特治療應該無可厚非,畢竟她可以明確診斷高甘油三脂血癥,應用貝特是符合治療適應證的。但是,我不知道除了讓化驗單變得好看,這個治療方案還能給患者帶來什麼益處。並且,這位患者還要承受潛在的不良反應、治療費用以及每天服藥的不便等代價。面對著患者的等待,我真的好糾結!

為給這個患者確定治療方案,首先要明確一個問題:我們治療疾病究竟是為了什麼?我們所給出的治療方案能否達到我們預期的效果?

如果僅僅是讓患者化驗單中三酸甘油酯檢驗結果後方那個向上的箭頭消失,這很簡單,非諾貝特微粒化膠囊(200mg,QD)足矣!但是我們面對的不是一張異常的化驗單,也不是一個異常的生化參數,而是一個人、一個活生生的人!我們必須考慮一個治療方案能給這個「人」帶來什麼。

這個貌似簡單的問題卻是多年來一直充滿爭議的問題——我們該不該將三酸甘油酯作為治療靶點?我們該不該將降低三酸甘油酯作為治療目的(之一)?

對於高甘油三脂血癥的治療策略,我國現行的血脂異常防治指南(2016版)有如下建議:「當血清三酸甘油酯 ≥ 1.7 mmol/L時, 首先應用非藥物干預措施,包括治療性飲食、減輕體重、減少飲酒、戒烈性酒等。若三酸甘油酯水平僅輕、中度升高 (2.3~5.6mmol/L),為了防控動脈粥樣硬化性心血管疾病危險,雖然以降低低密度脂蛋白膽固醇水平為主要目標,但同時應強調非高密度脂蛋白膽固醇需達到基本目標值。經他汀治療後,如非高密度脂蛋白膽固醇仍不能達到目標值,可在他汀類基礎上加用貝特類、高純度魚油製劑。對於嚴重高甘油三血癥(≥ 5.7 mmol/L)患者,應首先考慮使用主要降低三酸甘油酯的藥物(如貝特類、高純度魚油製劑或煙酸)」。

對照指南所做的上述推薦建議,仍然不能找到明確答案:前文已述,本患者生活方式方面幾乎沒有改進的空間,顯然不能成為突破口;其心血管風險評估屬於低危,並且低密度脂蛋白膽固醇處於合適水平,不具備應用他汀的適應證;將非高密度脂蛋白膽固醇作為靶點?這位患者為3.3 mmol/L,很不錯的水平,似乎也不該據此用藥;直接啟動貝特、魚油或者煙酸降低三酸甘油酯治療?我國指南未把三酸甘油酯作為干預靶點呀。

既然中國指南未給出答案,那就查閱一下國際指南吧,於是找出了2019版歐洲血脂異常管理指南。由下圖(原文表7)可見,歐洲指南明確指出(我塗黃部分):三酸甘油酯不作為治療靶點,但三酸甘油酯<1.7 mmol/L提示心血管風險較低,三酸甘油酯增高者需要查找其他危險因素。這個答案依然沒有給我答案,如果一定說是給了我答案,那就是「不用降三酸甘油酯藥物治療」!

一言難盡的三酸甘油酯,令人糾結的三酸甘油酯!

一言難盡的三酸甘油酯,令人糾結的三酸甘油酯!

大量流行病學研究顯示,三酸甘油酯增高者發生動脈粥樣硬化心血管事件的風險增高,按照通常的邏輯,對於三酸甘油酯增高的人,我們當然應該積極降低該指標。然而,在循證醫學年代,流行病學研究結論只能為臨床決策提供進一步探討的線索,不能直接指導臨床實踐。過去數十年間,國外學者圍繞降低三酸甘油酯水平能否預防心血管事件進行了多項研究,例如應用貝特類藥物進行的CPIT、HHS、VA‐HIT、BIP、LEADER、FIELD和ACCORD研究等,應用魚油製劑進行的ORIGIN、ASCEND、VITAL、JELIS、STRENGTH與REDUCE‐IT 研究等,應用煙酸進行的AIM-HIGH研究等。總的來看,這些研究未能給用藥降低三酸甘油酯的心血管獲益提供可靠證據支持。正因如此,國內外主流指南均未積極推薦用藥物降低三酸甘油酯水平以預防心血管事件的發生。

對於這個問題,我還想多說幾句:很多同仁經常將FIELD研究作為糖尿病患者應用貝特治療獲益的證據,但是在該研究中貝特治療組主要終點事件(冠心病死亡與非致死性心梗)發生率並無明顯降低(原文參見:Lancet. 2006;368:1415)。ACCORD降脂試驗也是受關注較多的,該研究結果表明糖尿病患者在他汀治療基礎上加用貝特也不能降低主要複合終點事件風險。很多人知道,ACCORD降脂試驗亞組分析發現三酸甘油酯≥2.3 mmol/L且HDL-C<0.88 mmol/L的亞組應用非諾貝特治療後似乎是有獲益的(P value for interaction為0.6),但這個所謂的獲益是沒有多大意義的。正因如此,數年前美FDA發佈聲明稱「科學證據不再支持在他汀治療患者中使用藥物降低三酸甘油酯水平和/或升高HDL-C水平能夠降低心血管事件風險的結論」,因而撤銷了聯合使用他汀與貝特的適應證。這一決定在此後相關指南性檔案中(例如多次更新的ADA診療標準)得到了充分體現,均不再推薦聯合應用他汀與貝特。不僅如此,應用降三酸甘油酯作用更強的佩瑪貝特(pemafibrate)所進行的PROMINENT研究,因為中期分析顯示難以達到主要研究終點,Kowa公司於今年5月份宣佈提前終止該研究。應用貝特降三酸甘油酯的理念再遇滑鐵盧。

關於奄奄一息的煙酸不必多說了,再說說魚油製劑吧。近年來,以n-3脂肪酸為主要成分的魚油製劑也一直備受關注,特別是著名的REDUCE‐IT 研究曾給大家帶來一個大大驚喜。但是首先說明一點,該研究中魚油治療組的獲益並不是通過降低三酸甘油酯水平實現的,具體分析請參見本公眾號以往推送的短文。因此,不能將這項研究作為應用藥物干預高三酸甘油酯血癥的依據。還有一個問題不得不說,這就是REDUCE-IT研究生物標記物亞研究,如下圖:

這項研究認為,REDUCE-IT研究中魚油治療組患者主要不良心血管事件發生率低於安慰劑組並非來自於魚油的益處,而是因對照組礦物油對心血管系統的不良影響所致。需要特別指出,這篇文章的通訊作者是Bhatt教授,他可是對該研究最有發言權的學者!

讀書越多越糊塗!引經據典了這麼多,使我更加一頭霧水,這個患者究竟應該如何處理?如果不用藥,我該如何給患者解釋?如果用藥,請給我一個用藥干預的理由以及具體用藥方案。

恭候各位大神賜教,在此先謝過了!

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