造血幹細胞（hematopoietic stem cell，HSC）位於造血譜系發育的頂端，具有長期自我更新能力和多譜系分化潛能。造血幹細胞的衰老一直以來都是領域的研究熱點，主要表現為自我更新能力減弱和分化功能異常、髓系分化偏向、機體的免疫系統包括淋巴細胞功能下降，甚至表現出骨髓衰竭、貧血、免疫力低下、白血病等衰老相關疾病【1-3】。因此，尋找改善造血幹細胞衰老的藥物或者干預具有十分重要的臨床意義。目前，改善衰老造血幹細胞功能的策略主要包括禁食【4】、基因調控【5】和藥物干預【6】等。近期也有研究發現腸道微生物群是調節造血的重要因子【7, 8】。然而，腸道菌群在造血幹細胞衰老中的作用和機制，以及能否通過調節腸道菌群改善造血幹細胞衰老仍有待闡明。
2023年1月13日，浙江大學醫學院附屬第一醫院/良渚實驗室黃河教授團隊與浙江大學醫學院/良渚實驗室錢鵬旭研究員團隊合作在BLOOD期刊線上發表了題為Fecal microbiota transplantation from young mice rejuvenates aged hematopoietic stem cells by suppressing inflammation的研究論文。該研究深入剖析腸道微生物群在造血幹細胞衰老中的重要性和調控作用，為今後造血幹細胞研究和治療手段提供了新的思路和方向。
該研究通過聯合16S腸道菌群測序、高通量代謝組學、單細胞轉錄組測序、細胞因子晶片分析等多組學分析，發現將年輕小鼠的腸道菌群移植給老齡小鼠後，可有效增強造血幹細胞的自我更新能力以及植入能力。該研究突破單一組學研究的侷限性，對造血幹細胞衰老問題進行多維度資訊的整合，從而更深入地認識造血進程和疾病過程中複雜性狀的分子機理和遺傳基礎。研究者通過構建小鼠模型，發現將年輕小鼠的腸道菌群移植給老齡小鼠後，可有效促進老年受體小鼠體內造血淋系分化，增強造血幹細胞的自我更新能力，提升其短期和長期造血植入能力。
為了進一步解析年輕小鼠的腸道菌群移植影響造血幹細胞的分子機制，研究人員利用10X Genomics單細胞轉錄組測序探究糞菌移植後造血幹細胞及其造血微環境群體。結果顯示年輕小鼠糞便微生物群移植可以減輕老齡小鼠骨髓內的炎症信號，上調FoxO信號通路並促進造血幹細胞淋系分化基因表達。這也與最新研究提示炎症相關應激可導致造血幹細胞功能受損，影響移植後再生潛力等觀點相符合【9】。
最後，研究者們發現移植年輕小鼠的糞菌可以逆轉衰老小鼠的腸道結構，重塑其腸道微生物組成及其代謝譜。深入探究發現，毛螺菌 (Lachnospiraceae) 和色氨酸相關代謝產物可以促進造血功能的恢復，逆轉造血幹細胞衰老。2022年底美國FDA首次批准的糞便微生物組療法，是腸道菌群移植手段進入臨床治療的重要里程碑【10】，而本研究提示的菌群-代謝物未來可能成為糞菌移植改善造血幹細胞功能過程中的關鍵因子。
綜上所述，本研究首次全方位揭示了造血幹細胞衰老與腸道菌群及其代謝產物間的新機制，解析腸道微生態與造血幹細胞衰老的密碼，這為今後延緩造血幹細胞衰老策略的研發提供了新的實驗依據和思路。
浙江大學醫學院附屬第一醫院/良渚實驗室黃河教授與浙江大學醫學院/良渚實驗室錢鵬旭研究員為共同通訊作者。浙江大學醫學院臨床醫學八年制博士生曾祥鈞、浙江大學醫學院博士生黎曉晴、浙江大學醫學院附屬第一醫院李俠、浙江大學醫學院博士生韋聰和浙江大學醫學院本科生史策為並列第一作者。同時感謝浙江大學動物中心和醫學院公共技術平臺的支持。
附黃河團隊近期部分工作：
1.專家點評Nature | 黃河/張楫欽/劉明耀等報道全新一代非病毒定點整合CAR-T技術的突破和臨床研究結果（2022）
2.Cell Research | 黃河教授團隊發現通用型CAR-T細胞為T系血液腫瘤治療帶來新突破（2022）
3.The Lancet Haematology | 黃河教授團隊系統回顧中國CAR-T細胞治療：快速崛起，前景光明（2022）
4.Nature Communications | 黃河/李明定教授團隊解析惡性血液病患者腸道微生態調控CAR-T細胞治療後細胞因子釋放綜合徵和療效（2022）
5.專家點評Protein & Cell | 黃河/錢鵬旭團隊合作利用自組裝多肽三維水凝膠RGD高效擴增外周血中循環造血幹/祖細胞（2022）
6.Advanced Science | 黃河/錢鵬旭/胡永仙團隊解析通過調控鈣離子信號抑制CAR-T細胞耗竭的作用與機制（2022）
7.Journal of Hematology &Oncology | 黃河/肖剛團隊總結線粒體代謝在CAR-T細胞耗竭中的作用機制及策略（2022）
8.JAMA Network Open | 黃河教授團隊解析ATG模式下單倍體移植HLA丟失復發的現狀（2022）
9.Leukemia | 錢鵬旭/黃河團隊揭示CAR-T細胞功能失調的單細胞染色質可及性圖譜（2022）
10.Clinical Cancer Research | 黃河教授團隊發表世界首個基於CRISPR/Cas9基因編輯雙靶點通用型CAR-T細胞治療B急淋的臨床研究成果（2021）
11. Signal Transduct Target Ther | 黃河團隊系統總結細胞因子釋放症候群的信號通路和干預治療（2021）（https://www.nature.com/articles/s41392-021-00764-4）
12. Am J Hematol | 黃河/羅依團隊III 期隨機對照研究評估年輕急性白血病患者的最佳供體（2021）（https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ajh.26317）
13. Molecular Therapy | 黃河/胡永仙團隊利用單細胞轉錄組學分析揭示難治性原發性漿細胞白血癥患者的 BCMA CAR-T 細胞動力學（2021）（https://www.cell.com/molecular-therapy-family/molecular-therapy/fulltext/S1525-0016(20)30654-7?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS1525001620306547%3Fshowall%3Dtrue）
14. Cancer Immunol Res | 黃河/胡永仙團隊評估CD19/CD22雙靶CAR T細胞治療復發/難治性侵襲性B細胞淋巴瘤的安全性和有效性（2021）（https://aacrjournals.org/cancerimmunolres/article-lookup/doi/10.1158/2326-6066.CIR-20-0675）
15.Journal of Hematology &Oncology | 黃河團隊報道CART橋接半相合造血幹細胞移植使難治復發急性B淋巴細胞白血病患者獲益（2020）
16. Journal of Hematology &Oncology | 黃河/錢鵬旭團隊系統總結造血幹細胞衰老的特徵及干預措施（2020）（https://jhoonline.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13045-020-00864-8）
17. Journal of Hematology &Oncology | 郭國驥/黃河/韓曉平合作發表急性髓系白血病單細胞圖譜（2020）（https://jhoonline.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13045-020-00941-y）
18. Am J Hematol | 黃河團隊多中心前瞻性研究評估Ruxolitinib聯合Etanercept治療同種異體骨髓移植後重症急性移植物抗宿主病的有效性和安全性（2020）（https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ajh.25898）
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參考文獻
1. Li, X., et al., Mechanisms and rejuvenation strategies for aged hematopoietic stem cells.J Hematol Oncol, 2020. 13(1): p. 31.
2. Liang, Y., G. Van Zant, and S.J. Szilvassy, Effects of aging on the homing and engraftment of murine hematopoietic stem and progenitor cells.Blood, 2005. 106(4): p. 1479-87.
3. Rundberg Nilsson, A., et al., Human and Murine Hematopoietic Stem Cell Aging Is Associated with Functional Impairments and Intrinsic Megakaryocytic/Erythroid Bias.PLoS One, 2016. 11(7): p. e0158369.
4. Cheng, C.W., et al., Prolonged fasting reduces IGF-1/PKA to promote hematopoietic-stem-cell-based regeneration and reverse immunosuppression.Cell Stem Cell, 2014. 14(6): p. 810-23.
5. Mohrin, M., et al., Stem cell aging. A mitochondrial UPR-mediated metabolic checkpoint regulates hematopoietic stem cell aging.Science, 2015. 347(6228): p. 1374-7.
6. Chang, J., et al., Clearance of senescent cells by ABT263 rejuvenates aged hematopoietic stem cells in mice.Nat Med, 2016. 22(1): p. 78-83.
7. Josefsdottir, K.S., et al., Antibiotics impair murine hematopoiesis by depleting the intestinal microbiota.Blood, 2017. 129(6): p. 729-739.
8. Kovtonyuk, L.V., et al., IL-1 mediates microbiome-induced inflammaging of hematopoietic stem cells in mice.Blood, 2022. 139(1): p. 44-58.
9. Bogeska, R., et al., Inflammatory exposure drives long-lived impairment of hematopoietic stem cell self-renewal activity and accelerated aging.Cell Stem Cell, 2022. 29(8): p. 1273-1284.e8.
10. FDA Approves First Fecal Microbiota Product. Retrieved November 30, 2022 from https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-fecal-microbiota-product
