撰文 | 鹹姐
糖，甜甜的碳水化合物，是能量的來源、快樂的源泉，卻也帶來了不可忽視的後果——超重、肥胖、高血糖症……舍不下「甜蜜」的快樂，又必須規避「甜蜜」的負擔，於是，「代糖」出世了。代糖，即非營養甜味劑（NSS），包括糖精、三氯蔗糖、阿斯巴甜、安賽蜜和甜葉菊等，因不含卡路里而被認為是代謝惰性的，不會引起餐後血糖反應。一時之間，「代糖」的飲食策略風靡全球，當可樂變成「無糖」可樂，「肥宅快樂水」似乎就成為了「完美」的「宅快樂水」，但是這所謂的「無糖」就當真完美無缺了嗎？
事實上，迄今為止，雖然一些隨機對照試驗（RCT）報道了NNS受試者的代謝標誌物有所改善，但也不乏其他的一些RCT發現其無功無過，並沒有預期的益處；更有甚者認為在某些情況下，NSS可能會導致肥胖和糖尿病的大流行。當然，大多數這些將NNS與人類健康的負面影響聯繫起來的研究都是觀察性的，因此由於反向因果關係（即NNS是否導致體重增加和血糖過高，或者有這些情況的個體是否食用了NNS），往往很難解釋這些發現，各類RCT之間或者是基於動物模型的研究之間的結果和方法的異質性也使其背後的機制解釋變得更加複雜。有學者認為，這種異質性的一大原因之一在於腸道菌群，這一包含著數萬億微生物的群體在人類生理學和病理學的各個方面都發揮著關鍵作用，更重要的是，個體之間微生物組合的不同往往導致對飲食和治療的個性化反應。那麼NNS和代謝健康之間的因果關係到底如何？微生物組在這之間又扮演著什麼樣的角色呢？
近日，來自以色列魏茨曼科學研究所的Eran Elinav團隊在Cell上線上發表題為Personalized microbiome-driven effects of non-nutritive sweeteners on human glucose tolerance的文章，報道了一項評估代糖NNS對人類代謝健康和微生物組影響的多臂隨機對照試驗RCT結果，揭示了NNS如何誘發個體特異性的、依賴於腸道菌群的血糖反應變化，強調了未來進行後續臨床研究以深入了解NNS長期影響的重要性。
本文報道的試驗包括120名健康成年人，採用了四種NNS干預組：阿斯巴甜、糖精、三氯蔗糖和甜葉菊，均用市售的以葡萄糖作為填充劑的小袋裝以低於每日建議攝入量（ADI）的劑量攝入2周，並以攝入等量葡萄糖或不攝入葡萄糖為對照組。該試驗的一個獨特之處在於，根據基於色列市場上含有NNS產品的詳細食品頻次問卷，只納入了被定義為完全不食用NNS的參與者。該研究包括三個階段:7天的代謝、代謝組學和微生物參數基線測量（基線期），隨後14天的各種營養干預（攝入期），之後停止攝入，並對參與者進行額外的7天隨訪（隨訪期）。
首先，研究人員對受試者在三個階段預設的時間點採集的口服葡萄糖耐量測試（GTT）結果進行了比較，發現糖精和三氯蔗糖可在食用期間顯著提高血糖反應。雖然血糖反應存在相當大的個體間異質性，但是兩組之間的GTT葡萄糖曲線下的增量面積（iAUC）在基線水平沒有顯著差異，將每個個體與自己的基線水平進行比較也可以發現，從食用的第1周開始，糖精或三氯蔗糖即可顯著升高血糖反應，並持續至食用的第2周，而當停止攝入糖精後，這些差異減弱。而阿斯巴甜和甜葉菊則沒有顯著效果，更重要的是，在對照組中均未觀察到對糖耐量的顯著影響。由此可見，短期攝入低於ADI的三氯蔗糖和糖精會影響健康個體的血糖反應。從持續血糖監測儀（CGM）獲得的葡萄糖日變異係數（CoV）也顯示，與對照組相比，糖精和三氯蔗糖（而非阿斯巴甜和甜葉菊）的變異性更高。與此同時，研究結果發現，食用期間，只有葡萄糖對照組和甜葉菊組的血漿胰島素顯著升高，而且葡萄糖對照組的升高一直持續到試驗的最後一天，其他組的血漿胰島素均沒有顯著變化。除此之外，胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）、人體測量指標或血項標誌物在各組之間均沒有顯著差異。
隨後，研究人員收集了所有參與者在三個階段的縱向糞便樣本，並進行了shotgun宏基因組測序。分析結果在三氯蔗糖和糖精組中觀察到對微生物組成的顯著影響，所有四種NNS對微生物組的功能均有顯著影響，其中三氯蔗糖對KEGG模組也存在顯著影響。進一步確定這些效應背後的微生物特徵發現，不同NNS組之間受影響的代謝通路有很大的不同，表明NNS的攝入會以NNS特有的方式影響人類微生物群的功能潛力，其中三氯蔗糖對糞便微生物群的影響最為顯著。類似的，NNS也能明顯影響口腔微生物組。
基於上述發現，研究人員開始探究可能有助於NNS對血糖控制的影響的微生物組特徵，並尋找可能將這些與NNS相關的功能性微生物組改變與對宿主的影響聯繫起來的假定宿主靶點。研究結果顯示，微生物組特徵與NNS對人類血糖反應的影響相關。在4組NNS中，NNS的攝入都誘導了不同的微生物組組成和功能以及不同的血漿代謝物的明顯改變，而這些改變與宿主的血糖反應相關。值得注意的是，許多相關的微生物組或代謝組特徵的丰度變化早在NNS攝入的第1周就開始了，並在隨訪期間恢復至基線水平，這表明這些菌群種類和功能可能會對NNS的存在作出反應。進一步地，研究人員將試驗開始時（第1天）或食用最後一天（第21天）的所有4個NNS組和對照組的糞便微生物組植入成年無菌小鼠體內，結果顯示，在顯示出「最高反應」的人源化小鼠中，4個NNS組的第21天樣本移植的人源化小鼠大都具有顯著的更高的血糖反應，而對照組則均沒有。將每組中顯示出「最低反應」的基線和第21天的微生物組再次移植到無菌小鼠中後，糖精組的第21天樣本的移植仍然可提高受試無菌小鼠的血糖反應，其他組則無影響，這也提示個性化微生物群介導的對NNS暴露的影響。總而言之，人源化小鼠的血糖反應在很大程度上反映了NNS攝入供體的血糖反應，表明NNS相關微生物組的調節和血糖控制紊亂之間可能存在因果聯繫。而深入的研究結果表明，微生物組特徵與NNS血糖反應的個體特異性差異相關，比如微生物群對三氯蔗糖改變宿主葡萄糖耐量的能力可能是由細菌代謝膳食和/或宿主來源的碳水化合物並利用它們產生能量的能力介導的。
綜上所述，本研究為人類微生物組對NNS的反應性及其在特定條件下傳遞宿主葡萄糖耐量下游效應的能力提供了證據，與NNS是代謝惰性的觀點相反，這些證據表明，在某些個體中，人類腸道菌群可能構成一個「反應中樞」，傳遞NNS對人體生理產生的影響。毫無疑問，未來揭示食用NNS對人體宿主和腸道菌群的分子機制和臨床後果將有助於最佳化膳食建議，以預防和治療高血糖及其代謝後果。
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https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.07.016
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