Cancer Cell | 腫瘤中巨噬細胞和耗竭CD8+ T細胞之間的時空相關性

撰稿 | Enigma

癌症免疫療法——利用患者的免疫系統來對抗癌症——已經徹底改變了癌症治療策略。然而,大部分患者沒有表現出臨床反應,而且耐藥性的機制仍不清楚。CD8+ T細胞是抗腫瘤免疫反應的關鍵介質,是目前免疫治療的主要靶點。與非浸潤性腫瘤相比,腫瘤浸潤CD8+ T細胞與改善預後和免疫檢查點封鎖的有益反應相關。然而,這些CD8+ T細胞往往處於耗竭狀態而失去功能,主要表現為表達抑制性分子(包括PD-1、CD38和TOX)但失去細胞毒性效應功能。研究表明,慢性抗原暴露和T細胞受體 (TCR) 的刺激對T細胞的耗竭是必需的,然而這在腫瘤微環境TME)如何發生仍無定論。

TME的免疫成分在調節有效的抗腫瘤T細胞應答中發揮重要作用。在實體瘤中,TME中的免疫細胞通常包括抗原提呈髓樣細胞 (APCs),其中腫瘤相關巨噬細胞 (TAMs) 往往是最豐富的。在多種實體腫瘤類型中,TAM丰度與預後不良相關,許多研究報道了其在腫瘤進展和擴散中的免疫抑制作用。相反另一些研究發現,TAM通過腫瘤壞死因子 (TNF) 和誘導型一氧化氮合酶 (iNOS) 的表達或通過CD40激動劑治療,具有免疫刺激和抗腫瘤功能。與被視為抗腫瘤T細胞有效激活劑的傳統樹突狀細胞 (cDC1) 類似,TAMs有吞噬大量腫瘤相關抗原的潛力,但難以成功地支持T細胞的激活。有趣的是,活體成像研究顯示,抗原特異性CD8+ T細胞優先定位於TME中TAMs富集的區域,形成緊密的相互作用並能持續一段時間。

2022年5月26日,美國加州大學舊金山分校的Matthew F. KrummelCancer Cell上發表了題為Spatiotemporal co-dependency between macrophages and exhausted CD8+ T cells in cancer的研究論文。他們剖析了免疫共分化的分子機制,在該機制中TAMs和耗竭CD8+ T細胞(Tex) 通過長期的抗原特異性突觸接觸維持彼此在TME中的成熟和存在。該研究揭示了一種通過抗原驅動的正反饋迴路的機制聯繫,並提供了一種T細胞和TAMs同樣促進初始和持續的腫瘤免疫逃避的可能途徑。

為了研究髓系免疫細胞在TME中如何促進CD8+ T細胞耗竭,作者重點研究了腫瘤浸潤CD8+ T細胞在小鼠黑素瘤 (B78ChOVA/B16ChOVA) 和自發乳腺癌模型 (MMTV-PyMTChOVA) 中發生耗竭時的併發事件。他們發現,與淋巴結中激活的CD44+內源性CD8+ T細胞相比,早期達到的T細胞和駐留在TEM達14天以上的T細胞產生細胞因子IFN-γ和TNF-α的能力均減弱。腫瘤浸潤時CD8+ T細胞衰竭和功能障礙的發生具有抗原特異性,因為與所用的OT-I CD8+ T細胞相比,採用非相關抗原LCMV特異性的P14 T細胞未獲得耗竭的表型標記。然而,內源性、P14和OT-I CD8+ T細胞產生效應細胞因子IFN-γ和TNF-α的能力在腫瘤駐留時被同等地鈍化。這些標記物的丟失可能代表了一種TME環境中活化後的自然衰變過程或普遍的非抗原特異性抑制機制(比如IL-10等免疫抑制因子,或者TGF-β)。

作者試圖通過在荷瘤小鼠中進行抗體介導的集落刺激因子1-集落刺激因子1受體(CSF1-CSF1R)信號阻斷來研究TAMs在CD8+ T細胞耗竭中發揮的作用。研究發現,阻斷CSF1-CSF1R可導致腫瘤中CD11b+F4/80+ TAMs比例顯著降低,中性粒細胞比例溫和增加。值得注意的是,通過流式細胞術分析陽性部分和TAMs上各種表型標記的表達水平發現,CSF1R阻斷並不影響TAMs的表型。有趣的是,在不影響浸潤T細胞比例的情況下,急性TAM缺失導致腫瘤浸潤CD44+ OT-I CD8+ T細胞的耗竭標誌物PD-1、CD38和TOX的表達同時降低。此外,與同型治療的小鼠相比,CD44+ OT-I CD8+ T細胞在抗CSF1R中產生更高水平的IFN-γ和TNF-α,但它們僅輕微影響腫瘤大小。PD-1、CD38、TOX對腫瘤浸潤CD44+ OT-I CD8+ T細胞的表達與TME中TAMs的丰度呈正相關。與之一致,對20名腎細胞癌患者樣本研究表明,PD-1和CD38(而不是CTLA-4)表達與患者的髓樣細胞在TME中向巨噬細胞分化的程度(與單核細胞相比)有很強的相關性。

作者探索了TAMs丰度與CD8+ T細胞耗竭之間的機制聯繫,發現14天后Tex細胞中已知耗竭標記物的表達水平顯著增強,選擇增強5倍以上的Tex細胞進行基因通路富集分析發現,通路富集與細胞因子異常分泌和巨噬細胞趨化功能受損有關。進一步分析表明,與4天的Tex細胞相比,14天的Tex細胞中與原初前體T細胞狀態相關的基因表達降低,而與耗竭相關的基因增加。大量的骨髓相關基因在CD8+ Tex中高度上調,其中大多數隨著在TME中停留的時間延長而上調。這些上調的基因主要是單核細胞、巨噬細胞已知的調控因子,而Flt3L作為一種CD103+ cDC1的形成因子,在Tex細胞中發生下調。值得注意的是,在效應子CD8+ T細胞中未觀察到這些改變,表明CD8+ T細胞中獨特的耗散相關表達特徵是在TME中長時間停留後形成的。此外作者還發現,CD8+ Tex細胞將單核細胞招募到TME並形成巨噬細胞表型,並且巨噬細胞和CD8+ T細胞參與獨特的長期相互作用和突觸形成,TCR與TAMs的結合誘導CD8+ T細胞的耗竭程序。最後作者採用ZipSeq對映揭示了TAM-Tex互動動力學在TME中的空間協調。

總的來說,該工作證明了TAMs和CD8+ Tex細胞在癌症中存在時空相關性。Tex細胞決定了髓系細胞募集與表型。反過來,通過抗原特異性穩定突觸,TAMs與腫瘤內部的乏氧環境共同促進了CD8+ T細胞的耗竭。

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https://doi.org/10.1016/j.ccell.2022.05.004

製版人:十一

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