Sci Immuno | NLRP1炎症小體信號可補償DPP9缺陷

撰文丨我的閨蜜老紅帽

人類NLRP1炎症小體是胞內重要重要的多聚蛋白複合物,它在病毒感染【1,2】和感應到危險信號時被激活【3】,進而介導一系列炎性因子的釋放,包括IL-1家族成員IL-1b和IL-18【4】。人類NLRP1炎症小體異常會導致炎性孟德爾病,比如多發性自愈型掌蹠鱗癌(multiple self-healing palmoplantar carcinoma, MIM615225)【5】複發性呼吸道乳頭狀瘤病(juvenile recurrent respiratory papillomatosis, MIM618803)【6】以及關節炎、角化病等自身免疫病 (AIADK; MIM617388)。在沒有任何激活信號的情況之下,炎症小體的感應元件在一系列調節因子作用下處於靜息狀態。例如,NLRP1可以與二肽酶9(DDP9)和DDP8結合並受其抑制。近期的電鏡結果顯示,DPP9可以通過與NLRP1的FIIND結構域結合,從而抑制其活化。DPP9二聚體的一個單體可以結合兩個分子的NLRP1,一個是NLRP1全長,而另一是UPA-CARD結構域片段(UNC5, PIDD, Ankyrins – caspase recruitment domain)。基於此分子基礎,DPP9在NLRP1全長的參與下,將具有生物活性的C端隔離開來,從而抑制炎症小體的形成。DPP9作為人類和小鼠NLRP1的抑制因子已經在體外被證實,但是,其體內功能仍沒有具體研究。

近期,來自澳大利亞the Walter and Eliza Hall Institute of Medical Research的Franklin L. Zhong, Seth L. MastersBruno Reversade團隊聯合在Science Immunology上發表題為DPP9 deficiency: An inflammasomopathy that can be rescued by lowering NLRP1/IL-1 signaling的文章,在體內證實了DPP9可以抑制NLRP1活化,並且,DPP9缺失可以導致人類和動物模型上NLRP1相關疾病。

首先,作者招募了一組患有免疫類遺傳病的病人,並且重點關注了一位反覆感染HSV和呼吸道炎症的病人,通過外顯子測序分析發現,這位病人DPP9存在純合突變(c.2551C>T; p.Q851),因為不幸的從雜合子雙親各繼承了一條突變染色體(MIM608258)。另一位6歲的病人雙親是德系猶太人,其DPP9雜合突變來源於父系(c.449G>A; p.G167S)和母系(c.641C>G; p.S214*)雙突變。還有兩位病人是以色列的貝都因人,他們是一對錶親,DPP9均純合突變(c.331C>T; p.R111*)。他們病徵比較類似,作者將其定義為Hatipoğlu綜合徵。這些病徵與NLRP1突變所導致病徵具有很大重疊之處,包括過度削瘦、皮膚異常、全血細胞減少以及易於感染等。作者團隊還發現,DPP9G167S突變可以將其酶活降低至野生型的15%以下。

因為DPP9可以與人和鼠的NLRP1結合,並且是其抑制因子。作者接下來研究DPP9突變對NLRP1炎症小體的影響。作者發現,這些DPP9突變的病人,其NLRP1相對不容易處於失活狀態,並且,DPP8可以部分補償DPP9功能缺失病人來源的細胞的功能,包括介導IL-1b釋放和細胞死亡。作者還通過小鼠實驗確定,DPP9功能缺失所導致的小鼠致死情況,可以通過敲除NLRP1來部分補償,當然,DPP9缺失所導致的矮小症以及肺部炎症並不能得到補償。

再下來,作者研究NLRP1的下游信號是否同樣參與上述功能。作者將Dpp9突變小鼠與NLRP1炎症小體不同組分缺失小鼠進行雜交,通過這些雙突變小鼠發現,DPP9突變所造成的胚胎致死可以通過敲除炎症小體組分以及IL-1b信號來部分補償,但是,IL-18缺失並沒有這一補償作用。最後作者還通過斑馬魚再次證實上述結論。

綜上所述,作者報道了來自三個家族的四類DPP9罕見突變病例。並且通過細胞以及生化手段,確定這些突變參與了DPP9對NLRP1的抑制作用。缺失NLRP1炎症小體組分Nlrp1、Asc、Gsdmd以及Il-1r可以部分補償DPP9突變所導致的小鼠胚胎致死情況。

原文連結:

https://doi.org/10.1126/sciimmunol.abi4611

製版人:十一

參考文獻

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