成也T細胞,敗也T細胞,那些它與系統性紅斑狼瘡不得不說的事

系統性紅斑狼瘡(SLE)是一種特發的自身免疫性疾病,以細胞免疫與體液免疫均異常為其特徵。研究表明SLE T細胞存在原發的生物化學信號傳導途徑異常,信號傳導途徑的異常導致基因調控/表達的改變,這種改變損傷T細胞免疫效應功能,也就損害了T細胞對B細胞克隆的免疫調控作用,從而導致多克隆B細胞的激活和增殖,使B細胞產生天然抗體和病理性抗體失去控制。因此,了解SLE的T細胞功能異常的病理生理機制,對患者的診斷及治療具有重要意義。

01

T細胞功能異常機制

1、T細胞表型改變

1、T細胞表型改變

CD3ζ是CD3複合物組分之一,SLE T細胞中CD3ζ因轉錄下調,mRNA剪切異常、半衰期降低、蛋白降解增加等複雜的分子機制表達減少或缺失,同時,被Fc受體γ鏈(FcRγ)取代導致CD3分子重組,信號傳遞偏移,脾臟酪氨酸激酶(Syk)表達上調替換CD3ζ相關蛋白ZAP-70,其磷酸化形式pSyk也僅在SLE T細胞中出現,因而,SLE T細胞內信號異常放大,下游信號事件紊亂。

CD3ζ分子的缺陷使SLE T細胞信號傳遞紊亂,細胞活化閾值降低,亞臨界刺激即可使其活化,導致後續信號級聯異常增高。運用基因轉導上調CD3ζ表達或使用特殊的Caspase3抑制劑DEVD)阻斷Caspase3對CD3ζ鏈的降解,均可限制CD3介導的鈣應答和脂筏的聚集,並可使IL-2的產生增加。因此,異常的CD3ζ分子可以作為SLE診斷及治療的重要靶標之一。

2、黏附分子表達上調

SLE T細胞在體外和體內的免疫反應都很差,對有絲分裂原、可溶性抗原、異體和自身MLR、CD2抗體和CD3抗體的增殖反應都很低。儘管涉及TCR-CD3複合體的途徑似乎下調,但協同刺激分子如黏附分子則會上調。活動期SLE患者外周血T細胞β2整合素表達上調,如CD11a/CD18(LFA-1)和CD11c/CD18(Mac-1),而CD49d/CD29(VLA-4)表達在血管炎患者上調。體外黏附實驗表明,這些整合素的黏附功能也增強,提示黏附分子在組織損傷中發揮重要作用。β1和β2整合素的配體的誘導,如ICAM-1和VCAM-1,已經在血管炎病變的血管壁中被證明,進一步支持了這些粘連相互作用可能參與組織損傷的觀點。它們在內皮細胞上的上調是由促炎細胞因子,如TNFα和IL-6誘導的,IL-6已被證明在腎小球系膜細胞肥大中起作用,並且認為是狼瘡性腎炎患者特定亞群的治療靶點。

圖 SLE T細胞功能缺陷。在SLE T細胞中,通過TCR傳遞的信號受損,表明鄰近的信號轉導分子可能是導致缺陷的原因,而佛波酯可以修復缺陷。而黏附分子的功能和表達上調,增加了黏附分子信號繞過近端轉導分子的可能性。

3、MAP激酶和DNA甲基化異常

與細胞內增強的鈣信號相比,SLE T細胞內絲裂原活化的蛋白激酶(MAPK)應答顯著降低。SLE病人中Ras活化改變相對特殊,其缺陷多而複雜,包括Ras胖基核酸釋放蛋白1 (RasGRP1)表達和PKC8活化缺陷,此信號通路對保持耐受非常重要,因缺乏RasGRP1或PKC8的小鼠可自發地產生自身免疫性疾病。MAPK信號缺陷和自身免疫之間的聯繫至今尚未完全明確,但現已確定其缺失至少可引發兩方面功能異常:第一,MAPK缺陷使部分受ERK信號調節的DNA甲基化酶DNMT1受抑,DNA甲基化減少,LFA-1表達上調,導致SLE T細胞向非淋巴組織歸巢;第二,MAPK信號降低使AP-1組分之一的c-fos產生減少,導致轉錄因子活化缺失。

4、信號紊亂對IL-2基因表達的反相效應

激活T細胞核因子(NFAT)是一種受胞內鈣濃度調節的轉錄因子,其在SLET細胞基因表達失調中起到了重要的作用。靜息情況下,T細胞漿內NFAT處於非活化(磷酸化)狀態,T細胞刺激和後續的胞內鈣濃度增加使鈣調蛋白激活磷酸化的神經鈣蛋白,後者可使NFAT去磷酸化,並轉移至核內與激活蛋白AP-1形成複合物結合至基因啟動子引發轉錄。

SLE T細胞內鈣應答的改變導致NFATc2(NFAT的主要單體形式)向核內轉移增加,後者綁定目標基因如CD154 和IL-2啟動子。CD154(CD40L)在SLE活化的T細胞中大量表達,與預期的相反,SLET細胞刺激後僅產生少量的IL-2。這兩個活化相關基因轉錄率的矛盾與它們要求的基因啟動子相關。CD154 轉錄啟動不需要嚴格的NFAT-AP-1配對結合,而IL-2啟動子則需要NFAT和AP-1聯合啟動基因表達。不平衡的鈣應答使轉錄因子活化傾斜,特別是NFAT增加而AP-1缺乏,這種情況影響了T細胞的活化進程,導致T細胞失能),IL-2產生受阻。但是,SLE中IL-2減少的機制非常複雜,不僅僅是簡單的NFAT和AP-1的失衡。

02

有希望的生物靶向治療

SUMMARY REPORT

SUMMARY REPORT

1、CAR-T細胞療法治療紅斑狼瘡

2021年8月5日,德國埃爾朗根-紐倫堡大學的研究人員在《新英格蘭醫學期刊》(NEJM)上發表了題為:CD19-Targeted CAR T Cells in Refractory Systemic Lupus Erythematosus 的文章。該研究結果表明,靶向CD19的CAR-T細胞療法能夠誘導難治性系統性紅斑狼瘡的快速緩解。鑑於B細胞在多種嚴重自身免疫性疾病中的作用,以B細胞抗原為靶點的CAR-T細胞療法可能會有更廣泛的應用。

2、共刺激靶向療法

(1)阿巴西普是CTLA4-Fc的融合蛋白,CTLA4與IgG1的Fc結構域融合。CTLA4(CD152)是CD28的同源物,通過CD28-CD80/CD86途徑負調節共刺激信號。CTLA4缺陷導致淋巴增生性疾病。阿巴西普已批准用於RA,目前正在測試用於SLE和狼瘡腎炎。

(2)CD154/CD40為正常的T細胞和B細胞免疫應答提供重要的共刺激信號。CD40由抗原呈遞細胞表達,包括B細胞,單核細胞和樹突細胞。CD154通常由活化的CD4+T細胞表達,但在SLE CD154中可由CD8+和CD4+T細胞表達。用抗CD154單克隆抗體初期臨床試驗,因為栓塞事件停產或療效差。新的聚乙二醇化抗CD154抗體單價片段缺乏Fc,CDP7657,不會誘發血栓形成事件,目前正處於臨床試驗階段,目前仍需進一步測試以確定CDP7657對SLE的作用。

(3)CD275/CD278(誘導型T細胞共刺激因子配體-ICOSL/ICOS)是Tfh細胞分化所需的另一種重要受體/配體對。Tfh細胞為B細胞抗體的產生提供幫助,並維持生髮中心。預測靶向該途徑會減少自身抗體,而預測完全抑制會引起免疫缺陷。相反,ICOS的表達增加與在鼠科動物模型狼瘡樣疾病相關。未來的研究將確定抗ICOSL治療SLE的潛在療效。

(4)趨化因子受體CXCR5在B細胞遷移到淋巴器官、B和T細胞遷移到生髮中心和增強B細胞抗原受體介導的反應中發揮了重要作用。CXCR5缺乏會增加狼瘡易感小鼠的存活率。

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參考文獻:

[1]羅娜,郝飛.系統性紅斑狼瘡T細胞分子信號轉導異常對疾病診斷及治療的意義[J].免疫學雜誌,2010,26(05):452-456.

[2]Takeuchi T, Tsuzaka K, Abe T, et al.T cell abnormalities in systemic lupus erythematosus. Autoimmunity 2005 Aug;38(5).

[3]Mougiakakos D, Krönke G, Völkl S, et al. CD19-Targeted CAR T Cells in Refractory Systemic Lupus Erythematosus. N Engl J Med 2021 08 05;385(6).

[4]Davis LS, Reimold AM, Research and therapeutics-traditional and emerging therapies in systemic lupus erythematosus. Rheumatology (Oxford) 2017 04 01;56.

[5]Li H, Boulougoura A, Endo Y, Tsokos GC. Abnormalities of T cells in systemic lupus erythematosus: new insights in pathogenesis and therapeutic strategies[J]. J Autoimmun. 2022 Jul 21:102870.

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