翻譯 By 張保虎 楊寬 楊遠涵 熊沐釗
秋到深處日日涼，添衣加帽尋暖陽。怎奈流感如約至，炎症反應也來忙。
秋冬交替，流感來襲，在我們關注流感誘發的急性炎症的同時，也應警惕身體早已埋下的一顆「延時炸彈」—— 系統性慢性炎症。
這是怎麼一回事呢？
小編今天就和大家分享一篇史丹佛大學 David Furman 教授團隊 2019 年 12 月發表在 Nature Medicine 雜誌上，題為 Chronic inflammation in the etiology of disease across the life span 的文章，來聊一聊這顆「延時炸彈」。
該文章全面地總結了系統性慢性炎症（Systemic Chronic Inflammation, SCI）發生的前因後果，未來之路。
通訊作者：David Furman 教授
（圖片源於網路）
摘要
儘管炎症的間歇性增加對於物理性創傷和感染期間的生存至關重要，但最近的研究表明，某些社會、環境和生活方式因素會促進系統性慢性炎症（SCI）的發生，進而導致多種疾病的產生，例如心血管疾病、癌症、糖尿病、慢性腎病、非酒精性脂肪肝病以及自身免疫和神經退行性疾病，這也代表著世界範圍內多種傷殘和死亡發生的主要因素。
本綜述描述了潛在的 SCI 發生的多層次機制以及促進這種損害健康表型出現的幾種風險因素：感染、體育運動不足、營養不良、環境和工業毒物以及心理壓力。
此外，研究者也提出了應用於 SCI 的早期預防、診斷和治療的可能策略。
引言
作為過去二十年中最重要的醫學發現之一，炎症與免疫過程不僅參與了一些特定疾病的發生發展，而且會導致各種精神和身體的健康問題，這些問題在當今世界的發病率和死亡率中佔有主導地位。
研究表明，超過 50％的死亡與炎症疾病有關，比如缺血性心臟病、中風、癌症、糖尿病、慢性腎病、非酒精性脂肪肝（Non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD）以及自身免疫和神經退行性疾病。越來越多的證據表明，慢性炎症的發生風險可以追溯到早期發育階段，並且它的影響會貫穿機體的整個生命週期，同時影響成年以後的健康狀況以及發生死亡的風險。
本綜述描述了慢性炎症給機體帶來的這些影響，併為未來的研究和干預指出了一些具有良好前景的方法。
什麼是炎症？
炎症反應是一個進化上保守的過程，其特徵是激活免疫和非免疫細胞，消除病原體並促進組織修復與恢復來保護宿主免受細菌、病毒、毒素和感染的侵害。
由於炎症反應程度和範圍（系統性或局部性）的不同，機體會發生代謝和神經內分泌的一系列變化，以節省代謝能量併為激活的免疫系統分配更多營養。
因此，炎症反應的特定生物行為效應包括一系列通常被稱為「sickness behaviors」的節能行為，例如悲傷、興趣缺失、疲勞、性慾和食物攝入減少、睡眠和社交行為回退以及血壓升高、胰島素抵抗和血脂異常。這些行為的改變對於物理性創傷和由細菌引發的威脅時的生存至關重要。
正常炎症反應的特徵是，當刺激出現時，炎症活動會暫時地上調，一旦刺激過去，炎症活動就會消退。但是，某些社會、心理、環境和生物因素的存在會阻礙急性炎症的消退，轉而促進了低水平的、非感染性（即「無菌」）狀態的 SCI 發展，其特徵在於不同於急性免疫應答的免疫元件的激活。
炎症反應從短期向長期的轉變可能導致免疫耐受性下降，並導致所有組織和器官以及正常的細胞生理髮生重大變化，這可能會增加青年人和老年人罹患各種非傳染性疾病的風險。
SCI 還可以損害正常的免疫功能，導致機體對感染和腫瘤的敏感性增加，同時使得疫苗的免疫作用效果變差。
此外，懷孕期和兒童期發生的 SCI 可能會嚴重影響個體的發育，包括整個生命週期中非傳染性疾病風險的增加。
系統性慢性炎症和非傳染性疾病的風險
儘管急性炎症反應與 SCI 有一些共同的機制，但又有所不同（表 1）。
最明顯的是，急性炎症反應通常是在感染期間透過先天免疫細胞上表達的模式識別受體與病原體上進化保守結構 —— 病原體相關分子模式（Pathogen-associated molecular patterns, PAMPs）之間的相互作用而引發的。
這種反應還可以透過損傷相關分子模式（Damage-associated molecular patterns, DAMPs）而激活，該分子模式是在細胞應激或創傷過程中響應物理、化學或代謝性有害刺激（即「無菌」因子）釋放的，感染後，諸如脂氧素（lipoxins），消退素（resolvins），保護素（protectins）和新型抗炎介質 maresin 等分子的產生將有助於炎症的緩解。
圖片來源：Nature Medicine
相比之下，SCI 通常在沒有急性傳染性侵害或 PAMPs 激活的情況下由 DAMPs 觸發。
研究表明，SCI 通常會隨著年齡的增長而增加，年老者的細胞因子、趨化因子和急性期蛋白具有較高的循環水平，炎症相關基因的表達也更高。
此外，SCI 是低水平和永續性存在的，隨著時間的推移，最終會導致組織和器官的間接傷害，例如誘導氧化應激。
SCI 驅動的損害臨床後果可能會很嚴重，會引起代謝綜合徵（包括高血壓、高血糖和血脂異常三聯徵）、Ⅱ 型糖尿病、NAFLD、高血壓、心血管疾病（Cardiovascular disease, CVD）、慢性腎病、各種癌症、抑鬱症、自身免疫和神經退行性疾病、骨質疏鬆症和肌肉減少症（圖 1）風險的增加。
實驗證據表明，炎症在疾病的發生發展中起著重要作用，在代謝綜合徵、Ⅱ 型糖尿病和 CVD 中最強。事實上，人們很早就知道，患有自身免疫性疾病（如以系統性炎症為特徵的類風溼性關節炎）的患者會出現胰島素抵抗、血脂異常和高血壓，而且他們患代謝綜合徵、Ⅱ 型糖尿病和 CVD（特別是缺血性心臟病和中風）的風險更高。
此外，炎症生物標誌物 —— 高敏 C 反應蛋白（C-reactive protein , CRP），是男性和女性心血管事件的預測因子。在最近一項來自 54 個長期前瞻性研究的對 160,000 多人資料進行的綜合分析顯示，較高水平的循環 CRP 與冠心病和 CVD 死亡率風險的相對增加有關。
圖 1. 低水平系統性慢性炎症的原因和後果
已經確定的低水平系統性慢性炎症（SCI）的幾種原因及其後果如圖所示，在左側，最常見的 SCI 誘因（逆時針方向）包括慢性感染、缺乏運動、（內臟）肥胖、腸道失調、飲食、社會孤立、心理壓力、干擾睡眠、晝夜節律中斷和接觸外源性物質，如空氣汙染、危險廢物、工業化學品和吸菸。
SCI 的後果（順時針方向）包括代謝綜合徵、Ⅱ 型糖尿病、非酒精性脂肪肝病（NAFLD）、心血管疾病、癌症、抑鬱症、自身免疫性疾病、神經退行性疾病、肌少症、骨質疏鬆症和免疫衰老。
一項隨機對照試驗（Randomized controlled trials, RCTs）有力論證了 SCI 與疾病風險之間的關係，該試驗測試了針對特定促炎細胞因子（例如 IL-1β 和 TNF-α）的藥物或生物製劑。
在最近，一項包括 260 名參與者的 8 個隨機對照試驗的綜合分析中，研究人員發現抗 TNF-α 抑制劑療法可顯著降低類風溼關節炎患者的胰島素抵抗，並提高他們的胰島素敏感性。在使用 TNF-α 抑制劑依那西普治療的類風溼關節炎患者中，患阿爾茨海默氏病的風險也大大降低。
此外，最近對 IL-1β 抑制劑卡那單抗進行的雙盲隨機對照試驗評估了 10,000 例有心肌梗塞病史和循環 CRP 水平升高的成年人，表明與使用安慰劑治療的患者相比，每 3 個月皮下注射卡那單抗的患者，非致命性心肌梗塞、非致命性中風和 CVD 死亡的發生率較低，即使患者中表徵 CVD 的危險因素低密度脂蛋白（Low density lipoprotein, LDL）水平沒有發生變化。在該試驗中，接受卡那單抗治療的患者發生不穩定心絞痛導致的緊急血管重建的可能性也較低。
與此類似，最近對格拉斯哥北部 16 萬多人的研究，結合炎症標誌物 CRP（> 10 mg / L; HR 2.71，P 35 mg / L; HR 3.68, P <0.001）和嗜中性粒細胞計數（HR 2.18，P<0.001）預測了 8 年內的全因死亡率，以及因癌症、心腦血管疾病引起的死亡。
系統性慢性炎症的生物標誌物
儘管有證據表明 SCI 與疾病風險和死亡率密切相關，但目前尚無標準的生物標誌物可指徵危害健康的慢性炎症存在。
研究表明，在橫向研究和縱向研究中，急性炎症的典型生物標誌物均能用於預測發病率和死亡率，因此可用於表徵衰老相關的 SCI。但是，這種方法有明顯的侷限性。
Roubenoff 及其同事的早期研究表明，在非臥床患者的單核細胞中，IL-6 和 IL-1Ra（而不是 IL-1β 或 TNF-α）的水平隨年齡增長而增加。然而，嚴格控制老年人的健康狀況時，年輕人和老年人之間的 IL-1 和 IL-6 表達均未發現差異。
此外，最近的一項研究檢測了 41 個不同年齡段的健康志願者的 18 種內源性和離體刺激的炎症標誌物水平。結果顯示，未刺激條件下女性的 IL-12 p70 水平和男性的 CRP 水平與較大年齡有關，而未發現 IL-1β，IFN-α 或 TNF-α 與年齡的相關性。
因此，有證據表明較高的炎症活性與較大年齡相關，但並非所有炎症標誌物都如此，並且這些關聯可能至少有部分是由於常與年齡相關的慢性疾病和體弱的加重，而不是生物衰老本身。
為解決僅能評估少數幾種精選的炎症生物標誌物的限制，一些研究人員採用了多維方法，其中涉及分析大量的炎症標誌物，然後將這些標誌物組合為更具代表性的指標，表徵炎症活性的增強。在一項此類研究中，研究人員使用主成分分析來識別促炎和抗炎標誌物以及先天性免疫反應，這些反應可顯著預測多種慢性疾病（CVD，腎臟疾病和糖尿病）除死亡率外的風險。
最近，研究人員將一種多組學方法用於檢測 SCI 與疾病風險之間的聯繫。研究人員跟蹤調查了 135 名成年人，並對參與者的全血基因表達（作為轉錄組）進行了深入的分子水平分析。
這使研究人員能夠構建免疫衰老（Immune aging, IMM-AGE）的高維度軌跡，相比於實際年齡，該軌跡更好地描述了個體的免疫狀況。這項新指標進而準確地預測了全因死亡率，確立了其潛在的未來用途，可用於識別臨床情況中的高危患者。
這類綜合多層次表徵 SCI 的方法很有前景，但這項工作仍處於起步階段，需要更多的研究來確定選擇和分析 SCI 相關生物標誌物的最佳方法，以便產生最有用和最具預測性的資訊，用於量化與衰老相關的疾病風險。
系統性慢性炎症的來源
老年人中的 SCI 狀態部分是由細胞衰老這一複雜過程所引起的，該過程的特徵是細胞增殖的停滯及多種衰老相關分泌表型（Senescence-associated secretory phenotype, SASP）的發展。
該表型的突出特徵之一是促炎細胞因子，趨化因子和其他促炎分子的分泌增加。該表型的衰老細胞可以反過來促進多種慢性疾病，包括胰島素抵抗，CVD，肺動脈高壓，慢性阻塞性肺病，肺氣腫，阿爾茨海默病和帕金森病，黃斑變性，骨關節炎以及癌症。
衰老細胞如何產生 SASP 尚不完全清楚，但目前的研究指向內源性及外源性社會，環境和生活方式風險因素的共同作用可能導致了 SASP 的發生發展。這種表型的已知內源性原因包括 DNA 損傷，端粒功能異常，表觀基因組破壞，有絲分裂信號異常和氧化應激。
常認為外源性因素包括慢性感染，生活方式引起的肥胖，微生物組失調，飲食，社會和文化變化以及環境和工業毒物。儘管研究表明這些風險因素與 SCI 之間的關聯是有限的，但當老年人暴露於這些風險因素及其他相關促炎因子時，SCI 仍是這些風險因素（其在老年人間存在差異）個體差異的指標。
儘管如此，在不同文化和國家之間，與 SCI 相關的非傳染性疾病差異仍很明顯。最顯著的是，居住在工業化國家，遵循西方生活方式的年輕人和老年人中，SCI 相關的疾病發生率都明顯升高；但在非西方人群（飲食，生活方式和生活環境都與人類進化過程中大多數情況更為相似）中，SCI 相關的疾病發生率相對較低。
此外，飲食和生活習慣以及暴露於各種不同的汙染物中會增加氧化應激，上調有絲分裂信號通路並引起可誘發 SASP 的表觀基因組擾動。生活方式在慢性炎症發展中作用的進一步證據來自對 210 名 8-82 歲的健康雙胞胎的研究，該研究發現非遺傳因素是個體慢性炎症差異的最重要因素，即環境因素（統稱為暴露組）是 SCI 的主要驅動力。簡而言之，暴露組是指一個人從產前開始終身接觸的物理，化學和生物因素。
慢性感染
由鉅細胞病毒，Epstein–Barr 病毒，丙型肝炎病毒和其他感染因子引起的終生感染對 SCI 和免疫失調的影響仍然存在爭議。
在衰老中，鉅細胞病毒的慢性感染與所謂的免疫風險表型有關，在一些縱向研究中這些表型可用於預測早期死亡率。此外，HIV 的慢性感染會導致免疫系統早衰，且與早期的心血管和骨骼變化有關，這在很大程度上歸因於衰老的 CD8+ T 細胞的積累，該積累引發了促炎介質的水平升高。
儘管一些研究已經報道了慢性感染和自身免疫性疾病，某些癌症，神經退行性疾病以及 CVD 之間的聯繫，但慢性感染似乎與環境和遺傳因素協同作用，影響這些健康表現。
事實上，人類與多種病毒，細菌和其他微生物共同進化，而儘管慢性感染似乎是 SCI 的原因之一，但它們不太可能是主要的驅動因素。例如，狩獵民族和其他現存的非工業化社會人口，如厄瓜多亞馬遜地區的狩獵者舒阿爾人，玻利維亞的狩獵 – 種植者提斯曼人，坦尚尼亞的狩獵者哈扎人，來自迦納農村的自給自足的農民和基塔瓦（巴布亞紐幾內亞）的傳統種植者 —— 他們都很少暴露在工業化環境中，但高度暴露於各種微生物，他們表現出與炎症相關的慢性疾病的發生率非常低，且炎症標誌物不會隨年齡增長而顯著波動。
生活方式，社會和自然環境
上述高度暴露於微生物的人群中，個人平均預期壽命相對較短，這意味著有些人在出現高齡跡象之前就已經死亡。然而，在這些人群中，與 SCI 相關的健康問題相對較少，這並不是因為基因或預期壽命較短，而是由於生活方式以及人們所居住的社會和自然環境。
例如，他們生活方式的特點是身體活動水平更高，飲食主要由新鮮或最低加工的食物來源構成，接觸環境汙染物較少。此外，生活在這些環境中的個體通常具有與日照的晝夜波動更加緊密同步的晝夜節律，他們所經受的社會壓力與工業化環境通常不同。
這些社會和環境特徵被認為在人類進化史的大部分時間裡佔據主導地位，直到工業化出現。工業化帶來了許多好處，包括社會穩定，身體創傷的減少，現代醫療技術的提高，公共衛生措施的改善（如衛生，檢疫政策和疫苗接種），所有這些都大大降低了嬰兒死亡率，提高了平均預期壽命。
然而，最近這些變化也引起了飲食和生活方式的根本轉變，導致生活環境與大多數進化中塑造人類生理的環境大不相同。研究人員認為這造成了人類進化與環境的不匹配，其特徵是與生活環境愈發分離，而研究人員又將這種不匹配假設為 SCI 的主要原因。
運動
部分研究者認為工業化使人們的運動整體上顯著減少。一項研究顯示，全球範圍內 31％的人缺乏運動（未符合定期運動的國際最低建議標準），且高收入國家中缺乏運動的人群水平要高於中低收入國家。在美國，這一數字甚至更高，大約 50％的美國成年人缺乏體育運動。
骨骼肌是一種內分泌器官，能夠分泌一些細胞因子和分子量較小的肌動蛋白進入血液。這種過程主要發生在肌肉收縮的過程中，可能具有減輕全身炎症的作用。
此外，研究者們在健康個體、乳腺癌倖存患者以及 II 型糖尿病患者中均發現，缺乏運動與合成代謝阻力的增加、CRP 水平的增加及促炎性細胞因子水平的增加直接相關。這些作用反過來會促進多種炎症相關的病理生理改變，包括胰島素抵抗、血脂異常、內皮功能障礙、高血壓和肌肉質量下降（肌肉減少症）。上述病理變化又會促進 CVD、II 型糖尿病、NAFLD、骨質疏鬆、各類癌症、抑鬱症、痴呆症和阿爾茨海默氏病患病風險的增加。
如上所述，有充分的證據表明，缺乏運動與衰老相關疾病的死亡風險 / 死亡率增加之間存在關聯。最近對來自歐洲、美國和世界其他地區 1,683,693 名參與者的隊列研究進行薈萃分析發現，每週進行 150 分鐘中等強度有氧運動水平的人群與不進行運動的人群相比，在平均 12.8 年的隨訪期內，CVD 死亡率降低了 23％，發病率降低了 17％，II 型糖尿病的發生率降低了 26％。
此外，在調整多種主要危險因素，例如肥胖和吸菸狀況（肺癌除外）後，來自多個隊列研究的 144 萬參與者的資料顯示，與參與較多運動的人相比（≥90%），那些缺乏運動的人（≤10%）患食道腺癌、肝癌、肺癌、腎癌、胃賁門癌、子宮內膜癌和骨髓性白血病的風險更高（>20%）。
最後，缺乏運動會增加個體患各種非傳染性疾病的風險。因為缺乏運動與肥胖症有關，特別是與引發炎症的重要因素 —— 內臟脂肪組織（Visceral adipose tissue, VAT）過多相關。
VAT 是一種活躍的內分泌、免疫及代謝器官，由各種細胞（包括免疫細胞，例如常駐巨噬細胞）組成，主要透過脂肪細胞肥大而擴張，從而導致區域缺氧甚至細胞死亡，進而激活缺氧誘導因子 – 1α，促進活性氧的產生以及 DAMPs（例如 cfDNA [cell-free DNA]）的釋放。這些過程可誘導脂肪細胞、內皮細胞和體內脂肪組織中的免疫細胞（例如巨噬細胞）分泌許多促炎分子，包括脂肪因子、細胞因子（例如 IL-1β，IL-6，TNF-α）和趨化因子（特別是單核細胞趨化蛋白 1）。
反過來，這會導致 VAT 中各種免疫細胞（包括單核細胞、嗜中性粒細胞、樹突狀細胞、B 細胞、T 細胞和 NK 淋巴細胞）浸潤，以及調節性 T 細胞減少，從而促進炎症，最終導致炎症的全身性蔓延。
此外，TNF-α 和其他分子可引起脂肪細胞胰島素抵抗，促進脂解作用，使脂質溢出到其他器官（例如胰腺和肝臟），導致 β 細胞功能障礙、肝胰島素抵抗和脂肪肝。因此，內臟肥胖會加速衰老並增加心臟代謝疾病、神經退行性疾病、自身免疫病以及幾種癌症的患病風險。
眾所周知，這些現象會在成年人中發生，並增加衰老相關疾病的患病風險，但它們首先出現於兒童時期。因此，兒童肥胖症全球範圍內發病率的增加，可能在促進炎症和衰老相關疾病患病風險中，起了關鍵作用。
腸道菌群失調
肥胖也可能透過腸道菌群介導的機制導致 SCI。例如，在中度肥胖的丹麥人（未患糖尿病）和嚴重肥胖的法國婦女中進行的研究發現，腸道菌群的組成和基因豐富度的變化與脂肪量的增加、促炎性生物標誌物和胰島素抵抗有關。此外，在老年人中，腸道菌群的變化似乎會影響多種炎症途徑。
肥胖與腸道菌群的變化密切相關，同時也與腸旁細胞通透性增加和內毒素血癥有關。此外，後者可能是透過激活免疫細胞中的模式識別受體（例如 Toll 樣受體）和炎症介導的代謝狀態（例如胰島素抵抗）而引起的炎症。
有趣的是，肥胖兒童和成人以及患有 II 型糖尿病、NAFLD、冠心病、多囊卵巢綜合症、自身免疫性疾病和癌症的人群中，提高腸通透性的連蛋白血清濃度則有所上升。最近，研究者們發現透過血清中連蛋白濃度的上升，可以預測炎症及一些病症。
更廣泛地說，假設腸道生態系統中存在複雜的平衡，如果這種平衡被破壞，則會損害其功能和完整性，進而導致低度的 SCI。因此，確定可能引發腸道菌群失調和腸道通透性過高的誘因是很重要的。這些誘因可能包括抗生素、非甾體抗炎藥和質子泵抑制劑的濫用，以及由於衛生條件的改善以及與動物和天然土壤的接觸減少而導致的在微生物中暴露不足（這是人類進化史上的一種新現象），此外飲食也可能是原因之一（見下文）。
飲食
在過去的 40 年中，許多國家傳統的飲食習慣中缺少水果、蔬菜和其他富含纖維的食物，而更多的是精製穀物、酒精和超加工食品，尤其是含有乳化劑的食品。
這些飲食因素可以改變腸道菌群的組成和功能，並與腸道通透性增加和免疫系統的表觀遺傳學改變有關，最終導致低度內毒素血癥和 SCI。
飲食對炎症的影響並不僅僅侷限於這些作用，如食品加工過程中，在高溫和低溼條件下烹飪食物時，形成的高級糖基化和脂氧化的終產物可以促進食慾，但這些產物也會導致營養過剩，因此與肥胖和炎症有關。
此外，大多數超加工食品中的常見成分 —— 高糖分含量高的食品（例如分離糖和精製穀物），會導致氧化應激增加，從而激活炎症基因。
飲食中的反式脂肪酸和食鹽也會影響炎症。例如，研究者們已經證明氯化鈉能夠使巨噬細胞表現出促炎表型。該過程中原始 CD4+ T 細胞分化為輔助性 T 細胞（TH）-17 細胞（後者具有高度的炎症性），調節性 T 細胞的表達和抗炎活性降低。
此外，高鹽攝入會導致腸道菌群組成發生不利的變化。在高鹽飲食動物和人類中，觀察到的乳酸桿菌數量減少就是一個例證。這些特定菌群對健康至關重要，因為它們可以調節 TH17 細胞並增強腸上皮屏障的完整性，從而減少全身性炎症。與食用反式脂肪和鹽含量高的食品對健康的預期影響相一致，最近的一項隊列研究對 44,551 名法國成年人進行了追蹤（中位時間為 7.1 年），發現超加工食品消費的比例增加 10% 與全因死亡率增加 14％的風險相關。
其他幾種營養因素也可以促進炎症，並可能促進 SCI 的發展。這些因素包括由於加工或精製食品中維生素、礦物質、omega-3 脂肪酸含量偏低，而引起的微量營養素（鋅和鎂等）的缺乏，這會影響炎症的緩解階段。
長鏈 omega-3 脂肪酸 – 特別是二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸 – 調節與代謝和炎症有關的基因的表達。更重要的是，它們是一些參與炎症反應分子的前體，如消退素、保護素和 maresins。
世界範圍內，缺乏 omega-3 脂肪酸而導致的疾病，發病率不斷上升的主要原因是，魚類攝入量較低，而高亞油酸含量的植物油會取代細胞膜磷脂中的 omega-3 脂肪酸。反過來，各種 RCTs 也顯示，補充 omega-3 脂肪酸可減輕炎症。因此，omega-3 脂肪酸可能具有促進健康的作用。
將飲食與死亡率聯繫起來的證據非常充分。例如，美國國家衛生統計中心對全國代表性健康調查和特定疾病死亡率統計資料的分析顯示，2005 年與美國成年人死亡率最高相關的飲食風險因素是反式脂肪酸的高攝入，omega-3 脂肪酸的低攝入和高鹽飲食。此外，研究人員最近對 2017 年 195 個不同國家的飲食資料進行系統分析發現，不良飲食是主要死亡危險因素之一，鈉攝入過多造成的死亡佔飲食相關死亡的一半以上。
最後，食用富含脂肪、糖、鹽和風味添加劑的加工食品，若同時缺乏運動，可能會導致細胞代謝發生重大變化，並導致功能障礙細胞器的增加（例如線粒體），還會導致蛋白質錯誤定位、錯誤摺疊和內源性氧化分子等。
這些隨著年齡增長而增加的變化分子可以被先天免疫細胞識別為 DAMPs，繼而激活炎症小體，放大炎症反應並促進生物學狀態，形成一種「先天免疫系統慢性生理刺激的長期結果」，一種被稱為「炎性衰老」的生物學狀態（通常發生在老年個體）。
如前所述，炎性衰老涉及許多器官系統的變化，如腦、腸、肝、腎、脂肪組織和肌肉等，並由被稱為「衰老七大支柱」的各種分子相關機制所驅動，包括應激適應、表觀遺傳、炎症、大分子損傷、新陳代謝，蛋白質穩態與幹細胞再生。
社會與文化變遷
除了缺乏運動和飲食因素外，工業革命和現代化還引發了社互動動及睡眠質量的變化，這些變化可以促進 SCI 和胰島素抵抗，進而增加了肥胖、II 型糖尿病、CVD 患病風險和全因死亡風險。此外，現代一些工作環境會造成持續的心理壓力，例如工作要求較高且條件較差的工作環境。在這種不良工作環境中，由於皮質醇長期升高，引發機體對其敏感性降低，破壞糖皮質激素下調炎症活動的能力，進而導致脊髓損傷和健康狀況不佳。
在人類進化史上，現代社會的另一個核心特徵是人們越來越多地暴露在人造光下（尤其是藍色光譜）。暴露在藍光下，尤其是日落後，會增加夜間的覺醒和警覺性，從而導致晝夜節律紊亂，進而促進炎症、增加多種炎症相關疾病的風險。例如，夜晚工作會增加患代謝綜合徵的風險，並且可能是肥胖、II 型糖尿病和心血管疾病以及乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、結直腸癌和胰腺癌的致病因素。
環境以及工藝有毒物質
在過去的 200 年裡，城市化的迅速發展使人類前所未有的接觸到了越來越多的外來威脅，包括空氣汙染物、工業有害廢物和促進 SCI 的工業化學品。每年，約有 2,000 種新的化學品進入到個人日常使用或攝入的物品中，包括食品、個人護理產品、藥物、家用清潔劑和植被保護用品（見 https://ntp.niehs.nih.gov)。
伴隨著環境中化學物質對人類疾病威脅的增加，人們不得不轉向使用高通量篩選來研究工業毒物對細胞信號轉導的影響，該工作得到了美國聯邦 Tox21 計劃（the US Federal Tox21 Program）等提案的支持。同時採用轉化系統與毒理學結合的方法來整合不同的資料流，從而更好地了解化學品如何影響人類健康並導致疾病。
Tox21 項目已經用 1,600 多種分析方法測試了 9,000 多種化學物質，並證明了人們經常接觸的許多化學物質很大程度上參與了構成炎症以及炎症相關疾病風險的分子信號通路。這些化學物質包括鄰苯二甲酸鹽、全氟烷基和多氟烷基物質、雙酚、多環芳烴和阻燃劑。
這些化合物和其他化合物透過多種機制促進炎症活動。例如，它們可能具備細胞毒性，在子宮中發育時期開始便引起氧化應激或作為內分泌干擾物存在。
因此，有人認為這些化學物質是激素依賴性癌症、代謝綜合徵、II 型糖尿病、高血壓、心血管疾病、過敏和哮喘以及自身免疫和神經退行性疾病的重要誘因。然而，吸菸也是外來威脅之一，作為世界範圍內影響健康的一大因素，它也與多種炎症相關疾病聯繫緊密。
系統性慢性炎症的產生
SCI 的產生也可以從發育生物學的角度來看待。例如，已有研究表明，童年時期的環境會顯著影響後天的新陳代謝和免疫反應，而這反過來又會促進成年後 SCI 的發生。舉個例子，兒童肥胖症與脂肪組織的改變以及代謝功能障礙密切相關，這些改變會導致代謝相關的 SCI，也稱作代謝性炎症。因為肥胖兒童通常在成為青少年和成人時依舊保持肥胖狀態，在兒童時期肥胖的個體出現炎症表型的風險也常會持續到成年。
另一個 SCI 受早期生活環境影響的例子來自流行病學研究，該工作發現正如「衛生假說」或「老朋友假說」所描述的那樣，嬰兒期接觸更多的微生物與成年後慢性炎症風險降低有關。
此外，有證據表明，在生命早期承受心理壓力，例如辱罵、忽視、虐待、欺凌或生活在較差社會經濟環境中，會增強神經對壓力刺激的應激，從而上調炎症反應，影響免疫功能，並導致整個生命週期的 SCI 發生。
進一步追溯發育歷程的資料表明，免疫系統在產前階段就開始形成，並且在宮內甚至在懷孕之前便會受到母體環境暴露（如傳染源、飲食、心理壓力和外源性物質）引起的表觀遺傳變化的影響，父系因素也可能具有表觀遺傳效應。這些影響共同導致了 SCI 在直系遺傳的可能性。在這個模型中（圖 2），我們假設 SCI 和疾病風險的直系遺傳持續存在。
簡言之，我們認為孕期母體炎症是透過表觀遺傳修飾傳遞給後代的炎症「密碼」，後代在兒童期和成年期患 SCI 的風險會增加，因此更可能產生各種與炎症相關的健康問題，包括肥胖、心血管疾病、癌症和神經系統疾病等，並繼續將這種風險傳遞給下一代。
圖 2. 孕期感染以及低程度的系統性慢性炎症
母親的生活方式和環境暴露（統稱為暴露，包括飲食、身體活動、心理壓力和接觸各種外源物質，如孕期的汙染物和吸菸），這些因素會進一步影響後代免疫系統的形成，可能導致日後更易出現促炎性的表型。包括飲食不健康、住房不安全、心理壓力和空氣汙染等環境因素，都會導致母親生下具有特定表觀遺傳修飾特徵的胎兒，這些表觀修飾會增加兒童肥胖、輕度 SCI 及其在青春期和成年期的影響。
慢性炎症與短時刺激時的免疫應答
儘管觀察到 SCI 通常會隨著年齡的增長而增加，但大多數老年人的免疫反應組分都會有所下調，從而導致對病毒的易感性增加和對疫苗的免疫應答減弱。這種明顯的矛盾（圖 3）可以用幾種機制來解釋。
具體而言，SCI 程度加深可導致各種信號通路基礎水平的組成性激活，如白細胞中的 Janus 激酶 / 信號轉導和轉錄激活物（Janus kinase/signal transducers and activators of transcription, JAK–STAT）系統，透過減緩細胞在應激時這些蛋白質磷酸化水平的增加，該系統會導致患有慢性炎症的老年人的免疫細胞對多種刺激的應激反應減弱。
SCI 升高也可以預測人類對乙肝疫苗的耐受性。此外有證據表明，某些炎症的生物標誌物（如 CRP）與老年人對其他疫苗（如帶狀皰疹疫苗）的反應呈負相關。有趣的是，年輕人似乎也是如此。例如在青少年中，那些對流感疫苗反應良好的人在成年後也出現了較低 CRP 濃度的表型。總體而言，這項研究有助於解釋隨著個體年齡的增長，促炎 / 抗病毒藥物的年齡相關偏差。這項研究還表明，生命早期處於炎症環境中是個體成年後免疫表型的重要決定因素。
圖 3. 免疫系統衰老與慢性疾病的炎症模型
該模型將升高的基礎磷酸化信號蛋白（如磷酸化 STAT [phosphorylated STAT, pSTAT] 水平）與細胞無反應性和慢性炎症活性升高相關。該模型包括基礎 pSTAT 水平的升高及其與免疫系統衰老的標誌性現象，促炎性環境的增加，細胞無反應性以及對免疫應答的臨床影響的關聯。
未來展望
綜上所述，這一研究體系的工作表明，SCI 與各種慢性疾病的風險增加有關，這些慢性疾病在當今世界範圍內發病率較高並且會使患者十分痛苦。同時，以下幾種途徑可以幫助改進這項工作，並將其轉化為改善人類健康的有效戰略。
首先，需要更多的研究來探究影響 SCI 形成和發展的因素，以對其形成一個更全面的認識，了解在不同的分析水平上，暴露和經歷是如何結合起來引起 SCI 和炎症相關疾病風險的。
其次，該領域迫切需要有代表性的綜合 SCI 生物標誌物，而不僅僅是一些常規的急性炎症生物標誌物。現有的生物標誌物主要包括 CRP、IL-1β、IL-6 和 TNF-α，已經有助於證明炎症活動與疾病和死亡風險相關，但是這些標誌物只提供了有限的機理資訊（由於炎症反應具有較高的複雜性），並且它們不涉及可能與影響炎症相關疾病風險相關的抗炎調節通路。
因此，未來的研究應該集中在已經被發現在個體間具有顯著差異性的其他生物標誌物，如 CD8+ T 細胞亞群、單核細胞、NK 細胞、B 細胞和 CD4+ T 細胞亞群。這項工作還應包括 SCI 的分子、轉錄和蛋白質組學標記，而迄今為止這些標記的研究與檢測方式還十分有限。構建生物標誌物，整合來自各種不同資料來源和分析水平的資訊，是用來描述炎症活動、免疫調節和失調的有效方法。同時應用多組學方法、計算模型和人工智慧來研究與 SCI 相關的機制如何改變和預測其在個體生命週期內的臨床變化。
再次，考慮到影響炎症因素在實驗操作上存在困難（如飲食、睡眠和壓力水平），迄今為止進行的大多數研究都僅收集了免疫系統在未存在壓力的正常條件下的炎症生物標誌物資料。這個起點無可非議，但這類研究並沒有提供任何有關生物反應活動性或恢復（例如，從感染或心理、生理壓力中恢復）的資訊，而這些資訊最終對了解炎症相關疾病風險的個體差異往往是最為有用的。
最後，儘管本文所提到的一些促進 SCI 的因素是可以被幹預的，包括缺乏運動、不健康的飲食、夜間藍光照射、吸菸、環境和暴露於工業有毒物質和心理壓力，但成功地針對這些有害因素進行干預併成功觀察到 SCI 水平相應降低的研究數量十分有限。
儘管人們對炎症和慢性病之間的聯繫已有所了解，但全球人口因 SCI 相關的慢性健康問題而承受著巨大的治療費用負擔也導致了醫療保健系統的問題。因此，現在應該開始投入更多精力來研究如何預防和治療兒童和成人 SCI 相關疾病。
總之，在充分理解 SCI 在疾病風險、生理衰老和死亡率中的作用上，我們還有很長的路要走。
迄今為止，還沒有研究從子宮開始（如透過分析母體接觸、分娩類型和早期生活營養）到成年階段（如透過評估社會和文化活動、外來因素暴露、個人生活習慣，終身使用抗生素、疫苗接種、傳染病和社會心理壓力）的發育歷程中，探究 SCI 的發展進程。
此外，探究針對 SCI 相關過程的干預改善人類健康或長壽的機制研究還為數不多。因此，儘管 SCI 在理論上是一個高度可變的過程，但目前還需要更多的投入和研究來幫助我們更加充分地認識到靶向炎症，從而改善人類健康。
