導讀
本項研究的規模是既往同類研究的5倍，使得研究者有條件開展傾向得分匹配，充分調整了既往研究未調整的一系列重要協變數，更好地探討鋰鹽與老年人腎功能下降風險升高的相關性。
研究結果顯示，鋰鹽組與丙戊酸鹽組發生有臨床意義的腎功能下降的患者比例分別為21.7%和18.8%，即6.5/100人·年和5.7/100人·年；鋰鹽組風險較丙戊酸鹽組高14%，差異有統計學意義（P=0.017），但腎功能下降的幅度似乎低於預期。
基於基線血鋰水平的分層分析進一步顯示，血鋰>0.7mmol/L組發生有臨床意義的腎功能下降的風險較丙戊酸鹽組高26%且具有統計學意義（P=0.0091），而血鋰≤0.7mmol/L組的風險與丙戊酸鹽組無顯著差異（P=0.40），提示老年患者血鋰水平≤0.7mmol/L有望兼顧腎臟安全性及預防精神症狀復發。
鋰鹽不僅被視為雙相障礙治療的金標準，在難治性抑鬱的治療中同樣有用武之地。然而，鋰鹽的一系列副作用對其臨床使用構成了限制，如腎毒性。用於老年患者時，鋰鹽對腎功能的影響尤其值得顧慮——相當一部分老年人已罹患基礎慢性腎臟病（CKD），而鋰鹽的腎毒性可能造成患者雪上加霜，甚至被迫停藥，影響軀體及精神雙重轉歸。
既往有研究評估了鋰鹽用於年輕患者時的腎功能下降風險，但來自年輕人群的研究發現不一定能外推至老年人。基於現有證據，臨床很難評估鋰鹽用於老年人群時的腎臟安全性，而單純迴避使用鋰鹽又可能導致很多患者無法接受到鋰鹽這一可能高度有效的治療手段。
研究簡介
8月18日，加拿大McGill大學猶太總醫院Lady Davis研究所Soham Rej博士及其合作者於J Clin Psychiatry線上發表了一項基於人群的隊列研究，圍繞以下兩個課題進行了探討：
1. 相比於另一類常用心境穩定藥物丙戊酸鹽，鋰鹽是否與老年人腎功能下降風險的升高顯著相關；
2. 上述相關性在基線血鋰水平不同的患者群體中是否存在差異。
透過使用加拿大安大略省的醫療資料庫，研究者納入了2007年1月1日至2015年9月30日間至少有兩張鋰鹽或丙戊酸鹽處方的≥66歲老年人的資料。經篩選排除，3,113名鋰鹽使用者與3,113名丙戊酸鹽使用者進行了傾向得分匹配，其中使用鋰鹽作為暴露因素，使用丙戊酸鹽作為對照。此外，研究者根據基線血鋰水平將鋰鹽組患者分為>0.7mmol/L和≤0.7mmol/L兩組，該界值來自國際雙相障礙學會（ISBD）針對老年患者使用鋰鹽的共識推薦。
維持治療時的最佳血鋰水平是多少？——ISBD/IGSLI聯合推薦 | 指南共識
2019-05-25
本項分析的主要轉歸為隨訪期間發生具有臨床意義的腎功能下降，定義為腎小球濾過率估值（eGFR）自基線下降≥30%；該指標經過充分的效度驗證，證實與終末期腎病、透析及死亡存在強相關性。次要轉歸包括血肌酐升高至基線的2倍或以上，以及隨訪期間發生透析或腎移植事件。研究將鋰鹽與丙戊酸鹽組患者發生上述轉歸的情況進行了比較，並進一步探討了基線血鋰水平扮演的角色。
研究結果
整個樣本的平均年齡為71歲，女性59%，兩組基線一系列健康指標相仿。隨訪最長8.3年，中位時長3.1年。隨訪期間，鋰鹽組與丙戊酸鹽組停用試驗藥物的比例分別為47.8%和45.7%，另有一小部分患者換用了另一種試驗藥物。
圖1 生存曲線：兩組持續未發生轉歸事件的患者比例（Rej S, et al. 2020）
主要轉歸方面，鋰鹽組與丙戊酸鹽組發生有臨床意義的腎功能下降的患者比例分別為21.7%（674/3,113）和18.8%（584/3,113），即6.5/100人·年和5.7/100人·年。分析顯示，鋰鹽組風險較丙戊酸鹽組高14%，差異有統計學意義（HR=1.14 [95%CI=1.02-1.27], P=0.017）。兩個次要轉歸，即血肌酐（P=0.91）及透析/腎移植（P=0.75），鋰鹽與丙戊酸鹽均無顯著差異。
進一步分析顯示，血鋰>0.7mmol/L組發生顯著腎功能下降的風險較丙戊酸鹽組高26%（HR=1.26 [95%CI=1.06-1.49], P=0.0091），具有統計學意義且升高幅度高於鋰鹽組整體；另一方面，血鋰≤0.7mmol/L組的風險與丙戊酸鹽組卻無顯著差異（HR=1.06 [95%CI=0.92-1.22], P=0.40）。具體而言，血鋰>0.7mmol/L組的平均（SD）血鋰水平為0.90（±0.13）mmol/L，中位（四分位距）0.87（0.78-0.99）；血鋰≤0.7mmol/L 的平均（SD）血鋰水平為0.46（±0.16）mmol/L，中位（四分位距）0.48（0.33-0.60）。
此外，基線罹患CKD（eGFR < 60mL/min/1.73m2）與隨訪期間腎功能下降更嚴重之間無相關性（HR=0.85 [95%CI=0.71-1.02], P=0.08），基線時無CKD者風險反而更高（HR=1.34 [95%CI=1.17-1.54], P<0.0001）。分析顯示，基線CKD的確與使用鋰鹽與腎功能轉歸的相關性存在互動作用，即基線無CKD者隨訪期間腎功能下降的風險顯著更高。
表1 基於基線血鋰水平及CKD狀態的分層分析（Rej S, et al. 2020）
結論
儘管存在某些侷限性，如無法調整臨床醫生開具相關實驗室檢查的習慣因素，但本項研究的優勢也較為明顯：首先，本項研究的規模是既往同類研究的5倍，使得研究者有條件開展傾向得分匹配，充分調整了既往研究未調整的一系列重要協變數。此外，本項研究也納入了腎功能的實驗室指標，並首次探討了血鋰水平的角色。
基於研究結果，相比於丙戊酸鹽，鋰鹽與老年患者具有臨床意義的腎功能下降顯著相關，劣勢有統計學意義，但下降幅度似乎低於預期。血鋰>0.7mmol/L者發生這一轉歸的風險最高，而血鋰≤0.7mmol/L者的風險與丙戊酸鹽無顯著差異。如此看來，對於使用鋰鹽的老年雙相障礙或抑鬱患者而言，讓血鋰≤0.7mmol/L可能是降低腎功能下降風險的可行之路，有望兼顧安全性及預防精神症狀復發。
基線罹患CKD者日後腎功能進一步下降的風險更低，其潛在原因較多，如患者本人及醫生在治療中更謹慎和保守，而選擇偏倚也可能參與其中——醫生傾向於針對CKD病情平穩的患者使用鋰鹽。
研究者指出，未來的研究應進一步確認，鋰鹽對老年患者腎功能的上述影響是否主要發生於血鋰水平較高的患者。此外，日後如果可以開展規模更大的研究，還可以使用受試者工作特徵曲線，分析CKD風險在何種血鋰水平開始升高，以更好地指導臨床。
文獻索引：Rej S, Herrmann N, Gruneir A, et al. Association of lithium use and a higher serum concentration of lithium with the risk of declining renal function in older adults: a population-based cohort study. J Clin Psychiatry. 2020;81(5):19m13045.
