近期，發表於《公共科學圖書館·醫學》雜誌（PLoS Medicine）的研究探討了飲酒與大腦中鐵沉積以及認知障礙的關係。結果發現，中等量以上飲酒可以顯著增加大腦基底神經鐵沉積，導致認知、記憶、執行力、反應能力下降。
圖1發表於PLoS Medicine的研究探討了飲酒與大腦中鐵沉積以及認知障礙的關係
人類飲酒的歷史可以追溯到5000年前，人類文明開始後，我們就與酒精相伴了。酒精可以讓人興奮，也有消毒的作用，同時它也是儀式、慶祝活動上一種必不可少的食品。飲酒讓我們興奮，但之後可能轉為抑制，長期飲酒可導致肝臟損害和神經系統障礙。飲酒之後，大腦中發生了什麼？與飲酒的量又有一個什麼樣的關係呢？
研究方法
研究資料來自英國生物銀行（Biobank）。英國生物銀行是一個大型生物醫學資料庫，研究人員從2006年開始長期追蹤英國50萬人的健康資訊，包括飲酒習慣。其中有20965人在平均9.6年後陸續接受了顱腦、腹部的磁共振成像（MRI）檢查。磁共振成像是一個非常強大的影像學檢查手段，它可以看到人體內部的很多解剖結構，特別是有一些病理和生化變化，包括鐵在組織內沉積，可以用磁共振成像辨別出來。
參與者的平均年齡為54.8歲，51.4%為男性，不飲酒的佔2.7%。研究人員將每週飲酒量7個單位（每個單位約為8 g酒精）作為基礎值，按每週飲酒量將參與者分為四組：低、中、高、最高。觀察每週飲酒量與大腦中控制認知的基底神經鐵沉積、肝臟鐵沉積，以及認知功能的關係。
圖2 MRI所示大腦基底神經解剖結構中的鐵沉積
圖2中展示了大腦矢狀切面的基底神經解剖結構，以及MRI所示鐵沉積分佈。上圖中標紅的部分為基底神經，基底神經控制認知、邏輯思維、反應能力等一系列神經功能。下圖中藍色部分表示無鐵沉積，深色代表有鐵沉積。
圖3 大腦鐵沉積與酒精攝入的量效關係
大腦鐵沉積與酒精攝入的量效關係是什麼呢？如圖3所示，左邊代表飲酒量，分為：從不飲酒；之前飲酒；＜7個單位；7~12個單位；12~18個單位；18~29個單位；＞29個單位。（每個單位約為8 g酒精）
圖4 基底神經節中鐵沉積變化的主要部位
飲酒對基底神經節中鐵沉積的改變，主要組織包括尾狀核、果狀核和一系列紋狀體（圖4）。在這些組織中，隨著酒精攝入量增加，鐵沉積表現出線性上升，兩者之間存在量效關係。也就是飲酒量越大，大腦基底神經節組織中的鐵沉積越多。
但是，丘腦是個例外。隨著酒精攝入量增加，丘腦中的鐵沉積是降低的，這是一個反常現象，可能與它的功能喪失有關。
圖5 飲酒對執行能力的影響
在隨後的5年追蹤期間，研究人員對參與者做了認知能力測試，包括執行能力、邏輯思維能力、工作記憶能力、視覺記憶能力和思維轉換反應能力等。結果發現，當酒精攝入量＞7個單位時，這些認知能力都受到相應損害。隨著酒精攝入量增加，認知能力不斷下降。
飲酒後，檢查發現整個機體循環中的鐵含量上升，可能與鐵吸收增加、巨噬細胞釋放鐵有關。同時，酒精直接刺激大腦中的鐵增加。研究發現，如果每週飲酒量超過11個單位，肝臟中鐵含量顯著增加。
圖6 酒精攝入通過肝臟鐵介導左側殼核易感性
這是一個什麼樣的機理呢？酒精可以直接抑制鐵調素的水平，鐵調素由肝臟產生，它的作用是降低腸道的鐵吸收，增加巨噬細胞鐵聚集。如果酒精抑制了肝臟生成鐵調素，可以導致鐵吸收增加，肝臟細胞和巨噬細胞釋放鐵的量增加，導致高鐵血癥。這與臨床發現相吻合。
當有炎症時，鐵調素上升，鐵吸收降低，釋放是降低的，所以出現了低鐵血癥狀態。
我們在飲酒後有興奮感，可能會成癮，這與多巴胺分泌上升有關。多巴胺合成需要多巴胺合成酶，多巴胺合成酶中含有鐵，當大腦中的鐵含量增高時，多巴胺的合成也增加了，這會直接或間接地促進我們對酒精的依賴性。
圖7 不同濃度酒精處理後的閉鎖小帶蛋白1（緊密連接蛋白）變化
再回顧一下2021年發表的一篇文章，它給我們一個什麼樣的提示？當控制好酒精的含量，在低酒精濃度的情況下，大腦中的血腦屏障呈點狀開放，但當酒精濃度增加到100 mmol/L時，血腦屏障像拉鎖一樣被拉開了。
圖8 停用酒精後RBE4細胞上的閉鎖小帶蛋白1免疫熒光染色
但是有一個好訊息，如圖8所示，當酒精清除48 h後，血腦屏障又恢復了原來的健康狀態，所以這是一個可逆的過程。同時也給我們一個提示：飲酒後一定要防止感冒，防止細菌、病毒的侵入，當酒精打開血腦屏障大門的時候，這些細菌、病毒可趁虛而入，增加大腦感染的風險。
表1神經退行性疾病伴有鐵或鐵蛋白沉積
另外一篇研究文章顯示，一系列神經退行性疾病，包括阿茲海默病、帕金森病、亨廷頓舞蹈症、肌萎縮側索硬化、威爾遜病等，都顯示出大腦中的鐵沉積增加。
而大腦中的鐵沉積主要來自巨噬細胞。我們知道巨噬細胞是我們身體裡遊走的清道夫，它在發現這些破壞的紅細胞以後，會把它們吞噬掉，同時也把血紅蛋白中的鐵（以鐵蛋白形式存在）吞噬掉。當巨噬細胞通過血腦屏障進入大腦後，如果我們有損傷或者炎症，它會吞噬壞死的細胞，然後釋放鐵。這個過程實際上加重了神經退行性變，加重了一系列症狀和病理過程。
圖9 導致鐵在中樞神經系統積聚的主要事件
鐵為什麼能導致炎症呢？一般來講，血紅蛋白中的鐵都是二價鐵，它釋放出來後會變成三價鐵。巨噬細胞中同時釋放像雙氧水（H2O2）一樣的氧自由基，導致氧化反應，破壞我們的組織，同時可以破壞大腦神經。巨噬細胞在釋放鐵的同時還產生了一氧化氮（NO），也會產生氧化應激反應。這項研究於2014年發表在《細胞和分子生命科學》雜誌。
小結
結論：
- 中等量以上飲酒（>56 g/周），可顯著增加大腦基底神經鐵沉積，導致認知、記憶、執行力、反應能力下降；
- 多量飲酒（>88 g/周），可顯著增加肝臟鐵沉積；
- 鐵沉積到大腦，可導致炎症，巨噬細胞釋放鐵蛋白，導致氧化損傷；
- 退行性神經系統疾病均伴有鐵沉積、炎症，特別是巨噬細胞增加；
- 飲酒可破壞血腦屏障，加劇大腦受損風險；
啟示：
- 控制飲酒量在56 g/周以下，每天不超過一杯紅酒，或一罐啤酒；
- 這種鐵沉積及其損害，與基因沒有顯著相關性。
研究提示我們，鐵沉積會誘發一系列炎症，以及氧化應激反應，破壞神經，導致認知能力下降。所以，我們要控制每週飲酒量在56 g以下，相當於每天不超過一杯紅酒或一罐啤酒。
鐵沉積的危害與基因沒有顯著相關性，不要認為基因決定代謝能力較強，就可以多飲酒，那樣做可能會避免其他組織損傷。但是在與基因無關的情況下，中等量的飲酒沒有導致其他器官出現很大損傷，但是對你的大腦損傷有潛在威脅，那就是飲酒會導致鐵沉積。而鐵沉積會誘導一系列的炎症反應和氧化反應，如同你罹患了神經退行性疾病，導致認知能力下降。
所以，要控制飲酒量。同時，飲酒後要當心血腦屏障暫時開放，細菌、病毒可能會趁虛而入。所以，飲酒後一定要當心保暖，注意不要被細菌和病毒感染，保護我們的大腦。
參考文獻：
1.Topiwala A, Wang C, Ebmeier KP, Burgess S, Bell S, Levey DF, et al. (2022) Associations between moderate alcohol consumption, brain iron, and cognition in UK Biobank participants: Observational and mandelian randomization analyses. PLoS Med 19(7): e1004039.https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1004039
2.Iron deposits in the chronically inflamed central nervous system and contributes to neurodegeneration. Cell. Mol. Life Sci. (2014) 71:1607–1622. DOI:10.1007/s00018-013-1509-8
