神奇的生物鐘及腫瘤風險

– 什麼是生物鐘?-

生物鐘,英文名叫Circadian rhythm。Circa在拉丁語裡是環繞的意思,dian是一天的意思。所以,環繞一天的節律就是生物鐘。

生物鐘最早是由法國天文學家de Mairan發現,在百科上這位發現者名叫多圖斯·德梅蘭。

多圖斯·德梅蘭觀察了含羞草(圖1),含羞草在白天張開,晚上縮起來,用手一摸,含羞草會害羞地縮起來。他當時在想,含羞草是不是像向日葵一樣隨著太陽而變化,到了晚上沒有陽光就縮起來了。

圖1

圖1

為了驗證這個想法,他把含羞草放到沒有任何光線的黑屋子裡,結果發現它還是12小時張開,12小時縮起來。這個觀察結果否定了之前的想法,含羞草不是因為光暗變化而改變形態,而是自身有一種節律,發現者將其命名為「生物鐘」。

生物鐘實際上是無處不在的,我們人體內也有生物鐘。我們可以體驗到,到了早晨我們就醒來了,而且很精神。到了晚上11:00,我們就非常地睏倦。有兩個因素決定這樣的節律,其中有一個是大腦松果體分泌的褪黑素(Melatonin)。褪黑素的命名,最早是因為科學家將豬的松果體取出,打到人或動物身上,發現黑色素褪掉了,所以將其命名為「褪黑素」。

圖2

圖2

後來發現,大腦松果體分泌的這種褪黑素可以讓人入睡,它是決定生物鐘的重要激素(圖2)。

就像含羞草一樣,它會在一定時間內閉合,然後在一定時間內又張開,它有自己的內在節奏,我們人體也有這樣的節奏。芝加哥大學的教授曾做過一個實驗,他帶領學生到不見天日的黑洞內住了30多天,發現在洞內和洞外的睡眠節律差別不大,證明大腦中存在這樣一種節律。人類在進化過程中,因為有陽光、有黑暗的變化,形成這樣一種規律,印刻在我們的大腦裡,成為生物鐘。

在生物鐘週期中,實際上由兩個體系來決定睡眠和清醒:生物鐘和腺苷。剛才講了褪黑素,它在晚上分泌水平高,讓人開始有睡意。同時,白天時還有一個在我們大腦中堆積的物質——腺苷(adenosine),腺苷的不斷堆積對我們催眠,告訴我們要睡覺了。

圖3

圖3

如圖3所示,在促進睡眠的機制(Sleep drive)中,腺苷堆積,讓我們感到睏意,同時褪黑素分泌來決定睡眠。這兩個主要因素疊加在一起,就形成一個鐘錶,當感到睡意,我們就要進入睡眠了,到了早晨我們再清醒過來,然後開始一天的工作。在圖3中,黑色實線表示睡眠驅動,在晚上11點時,腺苷堆積達到最高,讓我們的睡意加強。早晨,經過睡眠後大腦清除腺苷,它的催眠作用下降,同時褪黑素水平也降到最低。讓我們清醒的機制(Wake drive)開始發揮作用。

– 打亂生物鐘的危害:增加腫瘤風險-

生物鐘仍然按原來的節律進行(圖4中點線),12小時清醒,8小時睡眠,不論白天是否工作,褪黑素都會按照節律分泌,讓我們感到睡意。但是,如果我們晚上熬夜,腺苷還在不斷堆積,即使白天褪黑素水平已經很低,應該進入到清醒,腺苷還在一直堆積,壓制了清醒的節奏。導致我們開始犯困,最後支撐不住。

圖4

圖4

打亂生物鐘的危害之一是導致腫瘤風險增加。從流行病學來看,追蹤10萬多名護士30年的兩項研究,美國護士健康研究和挪威護士健康研究均顯示:與上白班的護士相比,上夜班的護士的乳腺癌風險增加,特別是白班和夜班輪班的護士,風險增加更顯著(HR=1.36)。當生物鐘節奏被打亂後,護士的乳腺癌風險增加36%。

另有一項超過4萬人的法國隊列研究顯示:習慣於晚上21:30以後吃飯的人群,女性罹患乳腺癌和男性罹患前列腺癌的風險增加。

所以,如果打亂生物鐘,比如將晝夜顛倒,會導致患腫瘤的風險增加。除此之外,飲食時間也可以打亂生物鐘,增加腫瘤風險。晝夜溫差顛倒後,也會對生物鐘造成干擾。

從機理上來看,目前發現決定我們生物鐘的基因,包括:Cry2、Per1、Per2、Per3、Rev-Erbα。這些基因都決定生物鐘本身的特性。

動物實驗顯示,如果我們製造這些基因變異,結果發現小鼠的淋巴瘤、肺腺癌的發生風險增加。如果用時差模型,類似於坐飛機穿越半個地球,人為地顛倒白天和黑夜,結果發現骨肉瘤的增長速度加快,患腫瘤的風險增加。

與白班人群比較,夜班人群的基因檢測顯示:生物鐘基因的表觀基因出現明顯變異-DNA甲基化增強。研究顯示Bmall基因的靜止,導致B-細胞淋巴癌風險增加19.7%、淋巴細胞白血病風險增加33.3%、髓系白血病風險增加19.2%。

大家知道,在人的一生中,基因是隨機變異的,我們很難去改變這些基因。控制基因表達的表觀基因改變,比如DNA甲基化、核糖體乙醯化,可以改變基因表達能力。

同時,有證據顯示,生物鐘被打亂後,對腫瘤微環境、代謝、血管增生、轉移有顯著影響。打亂生物鐘更利於腫瘤生長、提高腫瘤代謝能力,促進血管增生和腫瘤轉移。

所以,打亂生物鐘後,腫瘤的發生風險增加。而好好睡覺,實際上有增強免疫力的作用,可以降低腫瘤的發生風險。

但是,一旦你患了腫瘤,這些腫瘤發生轉移,腫瘤細胞脫落進入血循環,並且裹挾著白細胞,這種狀態在睡眠中發生的更多。

這可能給腫瘤醫生一個啟示:選擇化療的時間是不是要考慮生物鐘的變化,因為在睡眠中腫瘤轉移最多,在治療中要考慮這些因素。

– 無處不在的生物鐘 –

地球上所有的生命都有生物鐘,人的每一個細胞也都有生物鐘。我們犯困只是大腦神經系統的一個反應。實際上我們的每一個細胞都有一個非常和諧、互相協調的生物鐘,睡眠、睡醒的過程中都是整個機體細胞的生物鐘在按照節奏往前推進,如果打亂了這個生物鐘,對全身都會有影響。

生物鐘是進化過程中形成的一個叫內在節律。白天是腺苷堆積,讓我們進入犯困的狀態,以及褪黑素有節律性的分泌,讓我們進入一個規律的睡眠和清醒狀態。

人類的生物鐘週期,成人是24小時15分鐘,它受到日出日落(光線)、溫度和飲食的影響。所以,夜裡飲食實際上會增加腫瘤風險。

生物鐘被打亂後會影響健康,特別是增加腫瘤風險。研究顯示,生物鐘打亂可改變 DNA甲基化,抑制相關基因,導致基因表達異常,從而增加腫瘤風險。流行病學研究發現,上夜班的護士罹患乳腺癌風險增加36%。

所以,我們要正常認識生物鐘,尊重生物鐘的規律,順著節奏,保證生物鐘的正常運轉,避免打亂後增加腫瘤風險。

參考文獻:

1.Ball H, Nagrath S. Cancer cells spread aggressively during sleep[J]. Nature,2022,607:33-34.

2.Masri S, Sassone-Corsi P. The emerging link between cancer, metabolism, and circadian rhythms[J]. Nature Medicine,2018,24:1795-1803.

3.Diamantopoulou Z, Castro-Giner F, et al. The metastatic spread of breast cancer accelerates during sleep[J]. Nature,2022,607:156-162.

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