肺癌腦轉移 Brain metastasis
肺癌
眾所周知,吸菸有害健康。雖然肺癌和吸菸之間不能劃等號,但吸菸的確是肺癌的高危因素。
一旦得肺癌,發生腦轉移的機率高達40%,生存期通常不到6個月。腦轉移發生率如此之高,那肺部的癌細胞是怎麼轉移到大腦的呢?跟吸菸又有啥關係?
近日,發表在《實驗醫學雜誌》上的一項研究表明:菸草中的尼古丁可以透過血腦屏障,通過改變M2小膠質細胞的極性、抑制先天免疫功能來促進腦轉移,還能加速轉移性腫瘤的生長。
要命的
肺癌腦轉移
在美國,每年約有17萬患者被診斷患有腦轉移。肺癌、乳腺癌、皮膚癌都是容易發生腦轉移的常見腫瘤類型。其中,轉移性肺癌患者的預後較差,1年生存率僅為4~20%。
目前,腦轉移的治療主要是手術和放療,雖然相比以前有了顯著的進步,但是治療方案仍然有限。
而肺癌腦轉移更是一個複雜的過程,原發性腫瘤細胞首先入侵周圍的組織和血管,然後通過循環系統傳送,並定居到腦實質中。因此,迫切需要了解腦轉移的潛在機制,才能幫助開發更有效的治療手段。
肺癌腦轉移
元凶是誰?
此前,有研究表明吸菸與肺癌腦轉移的迅速發展相關。
菸草中的尼古丁經由血液傳送,可穿過血腦屏障,平均只需7秒即可到達腦部,促使大腦產生令人愉悅和興奮的多巴胺。研究已表明,成癮行為與多巴胺有關。
雖然國際癌症研究機構並未將尼古丁劃入致癌物,但它可通過激活腫瘤細胞中菸鹼型乙酰膽鹼(nAch)受體來促進腫瘤進展。
而α4β2是大腦中最豐富的nAch受體類別,並且是尼古丁依賴性的主要介質。這表明尼古丁可通過激活其受體來促進腫瘤進展,從而改變腦腫瘤微環境(TME)。
有多項研究表明,腫瘤細胞與小膠質細胞、大腦中巨噬細胞之間的相互作用會顯著促進膠質母細胞瘤的進展。
在肺癌患者的腦轉移性病變中,發現大量的活化小膠質細胞浸潤。重要的是,nAch受體已顯示在小膠質細胞上表達,這增加了尼古丁通過影響小膠質細胞的免疫調節進而影響其免疫功能的機率。
小膠質細胞會通過各種腫瘤微環境刺激極化為經典(M1)或替代(M2)表型。M1細胞通過釋放細胞毒性因子以及吞噬作用來抑制腫瘤。相反,M2細胞通過激活免疫抑制因子而促進腫瘤生長。
那轉移的腫瘤細胞是如何逃脫小膠質細胞的免疫攻擊,然後定居在大腦中的呢?
尼古丁:
影響癌細胞轉移
研究人員首先對281名肺癌腦轉移患者進行了檢查,這些患者均被診斷為IV期肺癌。其中,有79例確診為腦轉移。確診時,59名患者還在吸菸,222名曾有吸菸史或無吸菸史。
結果發現,與從未吸菸者或曾有吸菸史者相比,仍在吸菸者腦轉移的發生率明顯更高。
研究人員通過對吸菸者中浸潤的小膠質細胞鑑定發現,其為促腫瘤的M2小膠質細胞。也就是說,尼古丁使小膠質細胞的極性向M2表型傾斜,增加了IGF-1和CCL20的分泌,從而促進了腫瘤的生長。
此外,研究人員還在小鼠試驗中發現,一種NF—KB小分子抑制劑小白菊內酯(PTL),可通過阻斷M2極化來抑制腦轉移,有可能為對抗腦轉移提供新的方法,特別是對於吸菸或仍然吸菸的患者。
與傳統的化療藥相比,PTL可以穿越血腦屏障,因此有望成為預防腦轉移的一種方法。
「老大難」
也有解決之法
雖然肺癌腦轉移在治療方面是個大難題,但在剛過去的ASCO 2020虛擬會議上,關於ALK靶向藥阿來替尼的關鍵III期ALEX研究的5年長期生存數據已公佈,給廣大ALK陽性NSCLC患者甚至是腦轉移患者注入一劑「強心針」。
本次ALEX研究在全球31個國家的161個中心入組了303例ALK陽性NSCLC患者,分別接受阿來替尼600 mg(n=152)或克唑替尼250 mg(n=151)治療。阿來替尼中位持續隨訪時間為48.2個月,阿克唑替尼23.3個月。
結果顯示:
阿來替尼(Alecensa)組比克唑替尼組的5年生存率更高(62.5% vs 45.5%);
克唑替尼組OS為57.4個月,雖然阿來替尼組的中位OS仍然未成熟,說明將大大超過克唑替尼。
面對肺癌腦轉移這個「老大難」問題,阿來替尼也顯示了生存獲益。對於基線時伴有腦轉移的患者,阿來替尼治療組的死亡風險相比克唑替尼組降低了42%。儘管患者接受治療的中位時間更長,但其安全性仍與之前的數據一致。
好醫友提醒廣大煙民,雖然吸菸與肺癌不劃等號,但開始吸菸的年齡越小,時間越長,煙癮越大,肺癌的發生率也就會越高,並且越容易發生腦轉移。預防肺癌,從遠離菸草做起!
參考資料:
https://rupress.org/jem/article/217/8/e20191131/151838/Nicotine-promotes-brain-metastasis-by-polarizing?searchresult=1
https://www.targetedonc.com/view/updated-data-displays-better-os-with-use-of-alectinib-over-crizotinib-in-alk-nsclc
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