Life Metabolism丨Andrew Dillin和田燁團隊合作發表線粒體脅迫信號跨組織交流與代謝健康的綜述文章

作為細胞代謝網路的中心,線粒體的功能與衰老以及神經退行性疾病和癌症等疾病密切相關。當線粒體受到脅迫時,細胞會自主激活脅迫響應來維持線粒體內穩態,值得注意的是,在沒有遭受脅迫的組織或細胞中,線粒體脅迫響應也可以通過一種非自主的方式被激活,這種非自主線粒體脅迫響應是由一類稱為mitokine的分泌因子介導的。由於其在改善人類代謝健康方面的潛力,科學家們圍繞mitokine展開了大量的研究。

2023年1月7日,美國加州大學柏克萊分校Andrew Dillin課題組和中國科學院遺傳與發育生物學研究所田燁課題組在Life Metabolism雜誌線上發表題為Inter-tissue communication of mitochondrial stress and metabolic health的綜述文章,深入總結了線上蟲和哺乳動物模型中關於mitokine和跨組織線粒體脅迫響應的研究進展,並探討了mitokine介導的跨組織線粒體信號交流可能起源於細菌的群體感應。

1. 線蟲中的跨組織線粒體脅迫信號交流

1. 線蟲中的跨組織線粒體脅迫信號交流

雖然嚴重的線粒體損傷是有害的,但輕微的線粒體脅迫可以通過激活保護性的線粒體應激反應從而促進長壽。自從2011年Andrew Dillin課題組首次報道線蟲中電子傳遞鏈ETC)介導的長壽具有細胞非自主特性,之後研究人員利用線蟲對細胞非自主性線粒體應激反應展開了大量的研究,發現神經細胞或生殖腺細胞中的線粒體脅迫可以被腸道細胞感知,並在腸道細胞中激活一種名為線粒體未摺疊蛋白反應UPRMT)的應激反應;神經的線粒體脅迫也可以傳遞信號給生殖腺細胞並造成跨代遺傳效應;腸道細胞也可以感知線粒體脅迫並傳遞信號給神經系統。神經的線粒體脅迫還會改變其他組織的代謝狀態,例如引起線粒體形態和功能的變化,從而增強對於病原菌的抵抗能力。到目前為止,研究人員已經鑑定出了一系列的mitokine分子,包括神經遞質(如五羥色胺等)、神經肽類(如FLP-2胰島素樣肽等)和Wnt配體EGL-20

圖1. 線上蟲中mitokine協調跨組織線粒體脅迫信號交流

2. 哺乳動物中的mitokine和其在調控機體代謝中的作用

從最初線上蟲中研究mitokine,到現在研究人員在哺乳動物系統中也進行了相關探索。哺乳動物中的潛在的mitokine分子也被越來越多的被發現,如成纖維細胞生長因子21FGF21)生長分化因子15GDF15)線粒體來源的多肽MDP)、腎上腺髓質素2ADM2)和血管生成素樣肽6ANGPTL6),這些mitokine參與調控機體代謝健康,並可作為相關疾病進展程度的生物標記物。

3. 細菌群體感應可能是跨細胞線粒體信號交流的起源?

由於線粒體可能起源於一種需氧的古老細菌,因此跨組織的線粒體信號交流也可能起源於古老的細菌信號交流。細菌可以產生、分泌一種被稱為自體誘導物的信號分子,並可被同一物種或其他物種的細菌感知,這一過程叫做群體感應QS)。與UPRMT調控基因表達類似,QS可以通過感知細胞密度變化分泌自體誘導物調控基因表達。此外,這一反應還具有協同特徵,QS通過引起整個群體的變化,可以實現單個細胞無法完成的功能,促進其生存和擴張;而跨組織線粒體脅迫反應也具有協同特徵,可以協調機體內不同組織細胞的蛋白質穩態與代謝水平以維持整個機體的健康。值得注意的是,有些mitokine直接來源於線粒體,說明不同細胞的線粒體之間可以互相交流。有趣的是,細菌分泌的自體誘導物可能直接作用於線粒體;而另一方面,mitokine也可能通過調控宿主免疫反應從而間接影響細菌行為。雖然目前仍缺乏證據證明mitokine信號傳導直接起源於細菌QS,但是二者存在許多相通之處,對於QS的研究可能可以幫助我們進一步理解線粒體脅迫信號交流在細胞之間的交流模式。

圖2. 細菌群體感應和細胞間線粒體信號交流的比較

4. 展望

線粒體內穩態與機體代謝功能密切相關,線粒體脅迫不僅會影響局部組織,還會通過長距離信號交流影響身體其他組織器官,對於這方面的研究可能可以促進基於mitokine的生物標記物的開發,幫助評估人類代謝健康,並可能促進改善代謝健康的臨床策略的研發。

加州大學柏克萊分校博士後張漢林和中國科學院遺傳與發育生物學研究所已畢業博士生李心宇為該論文的共同第一作者,參與該文章的還有加州大學柏克萊分校在讀本科生樊吳迪和Sentibel Pandovsk,Andrew Dillin和田燁研究員為該論文的共同通訊作者。

原文連結:

https://doi.org/10.1093/lifemeta/load001

製版人:十一

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