Nat Med | 輝瑞臨床II期試驗報告:ACC抑制劑與DGAT2抑制劑聯用可以有效緩解NALFD

撰文 | 胡小話

非酒精性脂肪肝病(NAFLD)現已成為一種常見的代謝疾病。儘管已經有幾款針對肝臟脂肪變性的靶向藥正處於研發階段,但迄今為止美國和歐盟還沒有批准任何用於治療NAFLD的藥物。其中,ACC的抑制劑被證明會抑制肝臟脂質的從頭合成來直接減緩肝臟的炎症反應和纖維化進程,但是多項臨床試驗顯示:抑制ACC的活性會代償性的升高SREBP1的表達而引起血液中甘油三脂累積【1,2】。與此同時,DGAT2的抑制劑則被發現可以下調SREBP1的表達並抑制脂質合成相關基因的表達【3,4】。那麼,這兩種藥物的聯用是否會發揮一個互補的作用?然而目前還沒有臨床試驗對這一猜想進行驗證。

2021年10月11日,來自輝瑞內科研究部門的William P. Esler領導的研究團隊在Nature Medicine上發表了題為ACC inhibitor alone or co-administered with a DGAT2 inhibitor in patients with non-alcoholic fatty liver disease: two parallel, placebo-controlled, randomized phase 2a trials的文章,報告了兩項針對NALFD的臨床II期試驗結果。

該團隊共開展了兩項平行的phase 2a試驗。其中一項臨床試驗調查了ACC1/2抑制劑PF-05221304單獨用藥的劑量範圍(NCT03248882);另一項試驗探究了PF-05221304 與DGAT2抑制劑PF-06865571聯合用藥的治療效果 (NCT03776175)。在這兩項臨床試驗中,作者分別考察了肝臟脂肪含量、肝臟酶譜、NASH生物標誌物、糖化血紅蛋白、血脂、安全性及耐受性等諸多指標。此外,作為臨床試驗的補充,作者還在大鼠NASH模型中開展了一項非臨床的聯合給藥的機制研究。

PF-05221304單一療法。經過為期16周的PF-05221304(劑量分別為2,10,25和50mg/天)單藥治療,最高的三個劑量組(10,25和50mg/天)與安慰劑組相比,患者的肝臟脂肪含量降低了超過50%,並且患者肝臟脂肪的降低幅度與給藥劑量呈現出正相關。但與之前的臨床試驗所觀察到的結果類似,隨著用藥劑量的增加,無症狀高三酸甘油酯血癥患者比例不斷升高。

PF-05221304和PF-06865571聯合用藥。經過為期6周的PF-05221304和PF-06865571的聯合給藥((15mg PF’1304+300 mg PF’715D)/天),聯合給藥組患者肝臟脂肪含量降低超過50%,與PF’1304單獨用藥組效果相當,但PF’715D單獨用藥則降低幅度有限(約30%)。此外,聯合給藥組可有效緩解ACC抑制劑介導的三酸甘油酯升高,並在第28天恢復到與安慰劑組相似的水平。

總的來說。PF-05221304單藥療法顯示出顯著的抗肝臟脂肪變性的作用,並改善了一些NASH相關的生物標記物,表明慢性的治療會具有潛在的臨床收益,但是高劑量的PF-05221304可能會引起高脂血症進而增加心臟代謝疾病的風險,因此限制了該藥物的長期使用。相比較而言,PF-05221304和PF-06865571聯合用藥則避免了這一副作用的產生。

原文連結:

https://doi.org/10.1038/s41591-021-01489-1

製版人:十一

參考文獻

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2. Goedeke, L. et al. Acetyl-CoA carboxylase inhibition reverses NAFLD and hepatic insulin resistance but promotes hypertriglyceridemia in rodents. Hepatology 68, 2197–2211 (2018).

3. Choi, C. S. et al. Suppression of diacylglycerol acyltransferase-2 (DGAT2), but not DGAT1, with antisense oligonucleotides reverses diet-induced hepatic steatosis and insulin resistance. J. Biol. Chem. 282, 22678–22688 (2007).

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