本文作者：謝望時，暨南大學藥學碩士
最近，知名製藥公司輝瑞開發的新冠特效藥Paxlovid成為國內很多人關注和討論的焦點，由此衍生出很多關於藥品購買和使用的問題——用還是不用？如果要用該怎麼用？
回答這些問題，現代醫學的好處就是，凡事建立在可考證的資料之上，通過梳理Paxlovid從藥品開發到臨床使用的始末，問題的答案就浮出水面。今天這篇文章，會有點長，需要點耐心才能看完，但相信你一定會有所收穫。
免責聲明：文章目的是提供一般健康資訊，針對具體病例的診療措施及個人醫學問題請向醫生諮詢。
為什麼是輝瑞的Paxlovid？
2022年的ACS化學英雄獎，被授予Dafydd Owen和輝瑞團隊，以表彰他們發現和開發用於新冠患者治療的藥物——Paxlovid。
他們開發這個藥物的時間是創紀錄的21個月，而行業開發新藥的平均時間是13年（156個月），這不免讓人疑惑，這麼快開發出來的藥物，真的值得相信嗎？
當然是值得的，很多人不知道的是Paxlovid的研發最早可以追溯到2003年，那一年非典（SARS）疫情爆發，全世界多個研發機構都在研究怎麼幹掉這個病毒，德國呂貝克大學的研究者發現，靶向冠狀病毒3CL蛋白酶，可能是一個治療SARS的潛在靶點，因為它不同於突變率很高的刺突結構蛋白，在冠狀病毒中高度保守。
基於同樣的考慮，輝瑞製藥在那時就開發了3CL蛋白酶抑制劑PF-00835231，但彼時非典疫情快速得到了控制，在全世界銷聲匿跡，這個藥物分子也就靜靜的躺在輝瑞的化學庫中，直到2019年新冠爆發。
2020年3月，為開發出一款有效的、可以口服的抗新冠病毒藥物，Dafydd Owen博士受重託，在輝瑞內部立項，重新開發靶向冠狀病毒3CL蛋白酶的抑制劑。他們遇到的第一個難題就是，之前合成的PF-00835231溶解度太差，只能靜脈給藥，對於後續大規模應用非常不利。
於是，接下來的幾個月，他們的研究重心就是通過改變結構提高藥物溶解度，功夫不負有心人，2020年7月22日他們獲得了一個全新的分子：PF-07321332，緊接著就是確認它的活性，並在2020年11月初交付了1.4kg化合物用於毒理學研究，最終，它擁有了另一個名字——Nirmatrelvir（奈瑪特韋），也就是Paxlovid的活性成分。
作為一個口服藥，藥物經胃腸道吸收後，不可避免的會被肝臟代謝酶代謝，代謝完的藥物會失去活力，導致血液中有效的藥物濃度降低。所以，為了降低肝藥酶的影響，需要另一個藥物來抑制肝藥酶的活性。
要做到這個事情不難，輝瑞在開發抗愛滋病毒和抗丙型肝炎藥物積累了豐富的經驗，抗HIV病毒藥物「利托那韋」就非常適合，利托那韋對新冠病毒沒有活性，但可以與代謝酶結合，防止PF-07321332在完成破壞病毒主要蛋白酶的工作之前被分解。
於是，組方為PF-07321332（下文統一稱為：奈瑪特韋）和利托那韋的Paxlovid就這麼誕生了。
Paxlovid是怎麼發揮作用的？
都知道奈瑪特韋是新冠病毒3CL蛋白酶的抑制劑，那它具體是怎麼工作的呢？
簡單來說就是5個方面：
1. 新冠病毒的RNA，包含有10個基因。
2. 新冠病毒進入人體細胞後，其 RNA中的前兩個基因，ORF1a/ORF1b將被首先表達出兩條多聚蛋白前體 pp1a和 pp1ab。
3. 兩條多聚蛋白前體 pp1a/pp1ab，將被主蛋白酶和木瓜樣蛋白酶切割，產生多個非結構蛋白。這些非結構蛋白參與了病毒 RNA和四個結構蛋白（envelope/E蛋白、membrane/M蛋白、 spike/S蛋白和nucleocapsid/N蛋白）的產生，進而完成新一代病毒的製造。
4. 奈瑪特韋進入人體後，將會與主蛋白酶 Mpro結合，干擾其蛋白切割功能，進而阻斷新一代病毒的製造。
5. 利托那韋是一種CYP3A4抑制劑，可以減緩奈瑪特韋的代謝，達到增效作用。
Paxlovid的安全性和有效性如何？
任何藥物，不管它背後的研發故事多麼驚心動魄，不管它的機制多麼合理，最終都還是要回歸到藥物藥物的安全性和有效性上。
在判斷Paxlovid的安全性和有效性上，有2大資訊值得參考：
1. 2/3期臨床試驗結果提示輕至中度新冠門診患者使用奈瑪特韋/利托那韋，發現可減少住院和死亡。
針對重症高風險患者組的臨床試驗EPIC-HR納入2246例至少存在1種重症危險因素且未接種疫苗的成人門診患者，發現相比安慰劑，症狀發作後3日內使用奈瑪特韋/利托那韋可使28日時住院或死亡的風險降低89%(0.7% vs 6.5%；風險差為-5.8%，95%CI -7.8至-3.8)。若症狀出現5日內給藥，其結果相似。
此外，試驗中所有13例死亡均與COVID-19相關且發生在安慰劑組；與安慰劑組相比，治療組的藥物相關不良反應沒有增加。
進行中的另外一項針對普通風險組患者的臨床試驗EPIC-SR納入991例門診患者，包括未接種疫苗成人以及至少有1項進展至重症的危險因素的已接種疫苗成人，期中分析顯示，奈瑪特韋/利托那韋組的住院風險低於安慰劑組(0.7% vs 2.4%)，但差異無統計學意義。兩組均無患者死亡。尚無完整的試驗結果供審查。
一項真實世界觀察性研究納入了180,000餘例SARS-CoV-2檢測陽性且有進展至重症的危險因素的以色列成人(包括已接種和未接種疫苗者)，發現相比不治療，奈瑪特韋/利托那韋治療可降低28日時進展為重症或死亡的幾率(HR 0.54，95%CI 0.39-0.75)。
需注意，該研究是在2022年初進行，此時以初始奧密克戎變異株為主，這表明奈瑪特韋/利托那韋對該變異株仍有療效。
2. 全球2/3期隨機、雙盲臨床研究EPIC-HR顯示，Paxlovid安全性良好。
全球2/3期隨機、雙盲臨床研究EPIC-HR顯示，Paxlovid與安慰劑組安全性結果相當，治療期間出現的不良事件、嚴重不良事件、導致停藥的不良事件均在數值上優於安慰劑組，且絕大多數不良事件為輕度：味覺障礙（5.6%），腹瀉（3.1%），頭痛（1.4%）及嘔吐（1.1%）。
而對於藥物相互作用，整體是可控的，大部分的藥物相互作用可以通過暫停聯合用藥來安全管理。後面也會單獨對此進行講解。
Paxlovid在全世界的上市情況如何？
2021年12月22日，Paxlovid在美國獲得緊急使用授權。所謂緊急使用授權，是在實際的或潛在的緊急狀態下，FDA允許未獲批准的醫療產品或者已獲批准但未獲批准預期用途的醫療產品，緊急用於嚴重威脅生命危險的疾病診斷、治療或預防。
隨後英國（2021年12月31日）、澳大利亞（2022年1月20日）和歐盟（2022年1月22日）均獲得授權。
2022年2月在中國獲批，被批准的適應症是用於治療：成人伴有進展為重症高風險因素的輕至中度新型冠狀病毒肺炎（簡稱「新冠」）患者。
我國國家藥品監督管理局根據《藥品管理法》規定，啟動的藥品特別審批程序，也是應急附條件批准奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝的進口註冊。
圖源：www.nhc.gov.cn
Paxlovid適用於哪些人群？
我們國家藥品監督管理局應急附條件批准的適應症為：用於治療成人伴有進展為重症高風險因素的輕至中度新冠病毒肺炎患者。
1. 哪些患者是重症高風險人群？
以下任何一種情況者均屬於可能進展為重症/危重症的高危因素：
高齡：奈瑪特韋/利托那韋片的說明書上定義的高齡為≥60歲，而在12月26日北京協和醫院呼吸與危重症醫學科發佈的《新冠肺炎診療參考方案（2022年12月版）》中，則將高齡的年齡定位於≥65歲。
肥胖或超重：體重指數（BMI）＞25 kg/m2。
吸菸人群：重點是目前還在吸菸的人群。
患有慢性疾病的人群：心血管疾病、糖尿病、慢性呼吸系統疾病等。
免疫力低下人群：如腫瘤放化療人群、活動性癌症、愛滋病感染者等。
神經發育性疾病：例如：腦性麻痺、唐氏綜合徵或導致醫學複雜性的其他病症（如遺傳或代謝綜合徵和重度先天性異常）以及需要相關醫療性支持（與新冠病毒肺炎無關，如氣管切開術、胃造瘻術或正壓通氣等）。
如果經過臨床醫生判斷該患者為新冠病毒感染的輕症患者，但該患者有進展為重症/危重症的高危因素則可給予Paxlovid。
而已經進展為重症的患者，病毒主要複製過程已經完成，再使用的話，治療效果已大打折扣，況且還需要考慮藥物不良反應、藥物相互作用問題，因此，並不常規推薦使用。
當然，如果患者沒有上述的危險因素但出現轉為重症/危重症的可能，經臨床醫生評估，平衡患者的獲益與風險後也可給藥。此外，需注意該藥使用時機為症狀出現5天以內。
2. 是否可以提前服用該藥預防新冠？
不可以。
基於現有證據，無論是美國EUA緊急使用的適應症還是我國第九版指南，均未提及Paxlovid的預防使用。且基於該藥的藥理機制主要是抑制新冠病毒複製，未發現其有預防新冠的潛能。
因此，特別提醒，Paxlovid為一種應對重症患者的後備手段，不是用來預防的，而是用來治療的。
如何正確使用Paxlovid？
Paxlovid是口服藥物，需整片吞服，不可咀嚼、掰開或壓碎。
該產品包含兩個藥物，一個是奈瑪特韋片，150 mg，粉色橢圓形薄膜衣片；另一個是利托那韋片，100 mg，白色或類白色薄膜衣片。推薦劑量為奈瑪特韋300mg（150mg×2片）聯用利托那韋100mg（100mg×1片），每12小時一次口服給藥，連續服用5天。
需注意，奈瑪特韋必須與利托那韋同服。如不與利托那韋同服，奈瑪特韋的血漿水平可能不足以達到所需的治療效果。為了方便大家吃藥，廠家特意把一個療程的藥設計為相同顏色的包裝，並分為日用和夜用。
1. 妊娠及哺乳期婦女用藥
妊娠期：沒有關於妊娠女性使用的資料。只有母親的潛在獲益大於對胎兒的潛在風險時，才能在妊娠期間使用，治療期間及治療結束後7天應避免懷孕。
哺乳期：尚無哺乳期使用的資料，治療期間及治療結束後7天應停止哺乳。
2. 兒童用藥
在18歲以下患者的安全性和有效性尚未確定，我國未批准兒童適應症。
3. 腎功能損傷患者和嚴重肝功能損傷的患者用藥
嚴重肝功能損傷的患者不建議使用本藥。
輕度腎損傷患者（eGFR ≥ 60至< 90 mL/min），無需調整劑量。
中度腎損傷患者（eGFR ≥ 30至< 60 mL/min），應將劑量減少至奈瑪特韋/利托那韋150 mg/100 mg，每12小時一次，持續5天，以避免過度暴露。
重度腎損傷患者（eGFR < 30 mL/min），不建議使用，包括血液透析下的終末期腎病（ESRD）。
4. 可以把藥碾碎了吃嗎？
Paxlovid的藥品說明書明確提到「藥片應整片吞服，不得咀嚼或壓碎」，需要這麼做的可能原因是，Paxlovid的製造使用了奈米晶體藥物或無定形固體分散技術，目的是改善藥物的水溶性差和溶解速度慢的問題。
奈米晶體藥物，是指將原料藥直接奈米化，做成粒徑小於1μm的藥物顆粒，根據藥物溶解速率與固體藥物顆粒的總表面積成正比的原理，奈米晶體顆粒藥物溶解度和溶出度增加。
無定形固體分散技術，是藥物以高能態的無定形或分子形式分散於載體材料中。這麼做是因為藥物的晶型在很大程度上決定著藥物的藥效，晶體藥物轉化為其無定形形式會顯著提高藥物的溶解度，防止藥物再結晶。
但是，當藥物被磨成粉末或懸浮於液體後，這兩種製劑形式就可能被破壞，藥物的溶解會出現問題，也有恢復結晶的趨勢，從而影響藥效。比如在一項兒童服用洛匹那韋/利托那韋的研究中，壓碎藥物會導致藥物的暴露劑量減少。
不過目前也有一些說法提到，Paxlovid混懸液的藥代動力學與藥物整片吞服相似，說明，可能可以把藥物碾碎與水混合服用，但這樣的結果仍需更多的研究來證實，在更多高質量證據出來之前，我們依然建議普通人群還是應該將藥物整片吞服使用。
對於無法口服，必須通過腸內飼管給藥的患者，理論上可以通過製備混懸劑後鼻飼給藥，但這項操作屬於超說明書用藥，建議在醫生的指導下進行，切忌自行調配。
5. 漏服藥物怎麼辦？
如果漏服其中一種藥物，但未超過服藥時間的8小時，則應儘快補服錯過的劑量並在後續按照正常的給藥方案繼續用藥。
如果患者漏服且超過8小時，就不用補服漏服的劑量了，直接跳過錯過的劑量並在後續按照正常的給藥方案繼續用藥。
千萬注意，不要為了彌補漏服的劑量而服用雙倍劑量。
Paxlovid的禁忌症和相互作用有哪些？
奈瑪特韋主要由CYP3A4代謝，通過腎排洩；利托那韋也主要由CYP3A4代謝，通過肝膽系統消除，兩者的消除半衰期均為6.1小時。
當Paxlovid與各種其他藥物（如CYP3A底物、誘導劑或抑制劑）共同給藥時，可能存在臨床相關的藥代動力學相互作用。特別是要注意的是部分他汀類降脂藥，新型口服抗凝藥，抗血小板藥物（氯吡格雷、替格瑞洛），鎮靜催眠藥，鈣拮抗劑類降壓藥，前列腺增生藥（α受體阻滯劑），免疫抑制劑（鈣調磷酸酶抑制劑，mTOR 抑制劑），抗腫瘤小分子靶向藥，唑類抗真菌藥等。
本部分過於專業，不詳細展開講述，建議在醫生的指導下使用藥物，推薦大家使用英國利物浦大學開發的新冠藥物相互作用查詢工具：https://covid19-druginteractions.org/checker
以Paxlovid和退熱鎮痛藥布洛芬為例，輸入兩個藥物的英文名稱後，顯示「No interaction Expected」，說明兩個藥物可以聯合使用。而如果是硝苯地平（一種抗高血壓藥），則顯示「Potential interaction」，說明兩個藥物有潛在相互作用，需要注意。
那麼，碰到不能聯合使用的藥物，停藥後什麼時候可以恢復用藥呢？
這裡面需要注意兩個問題，一個是Paxlovid本身的半衰期的問題，一個是Paxlovid的CYP3A4抑制作用。前者的話30小時左右（5個半衰期藥物完全清除理論），基本上2天左右就沒有什麼有效血藥濃度了。但是後者的持續時間會有3天左右，3天后CYP3A4的抑制作用基本消失。
這些時間加在一起，一般安全起見，建議停用受影響藥物8天（5天用藥+3天藥物代謝和CYP3A4的抑制作用消失）。對於非常依賴CYP3A4代謝的藥物，最好停藥10天。
印度仿製藥值得信賴嗎？
2021年11月，輝瑞公司宣佈與聯合國支持的藥品專利池 (MPP) 合作，就Paxlovid簽署資源許可協議。根據主要許可協議條款，獲得許可的仿製藥製造商能夠向95個國家（佔全球人口約53%）供應Paxlovid，這些國家包括所有低收入和中低收入國家，以及非洲的一些中高收入國家和最近從中低收入向中高收入轉變的國家。
除了不收取低收入國家的銷售特許權使用費外，只要世界衛生組織將新冠疫情歸類為國際關注的突發公共衛生事件，輝瑞公司還將免除本協議涵蓋的其他國家的銷售特許權使用費。
正是在這樣的背景下，印度部分藥廠獲得仿製Paxlovid的官方授權，目前國內流傳較廣的主要是兩款仿製藥：一款是綠色包裝的Primovir，由印度公司Astrica生產；另一款則是藍色的Paxista，由印度Hetero的不丹子公司Azista生產。
關於這兩款藥的可信度，目前市場還非常混亂。筆者有朋友代購藥物進行檢測，顯示兩款藥均含有Paxlovid的主要成分，與配料資訊一致。
（資料來源：凱喜博士）
但同時我也注意到網上有相應的假貨，樣品中沒有活性成分。
而且，印度產的仿製藥未經過國家藥品監督管理局審批上市，在國內還屬於非法藥物，所以，為了避免大家落得個人財兩空，建議通過正規渠道購買輝瑞的Paxlovid。
Paxlovid的反彈效應是怎麼回事？
所謂Paxlovid的反彈效應指的是，有些患者完成5天的Paxlovid療程，初始症狀恢復後的2-8天之間出現新冠症狀反彈或者病毒檢測呈陰性後再次呈陽性。
不過，美國CDC表示，反彈並不意味著一個人對Paxlovid產生了耐藥性，也不意味著他們再次感染了該病毒。
而從病例報告中獲取的有限資訊表明，接受治療後反彈的患者都只是出現輕度症狀，而沒有嚴重疾病的報道，這些人也不需要再次使用Paxlovid或其他藥物進行治療。
因此，建議大家，即便治療結束也不要放鬆警惕，繼續做好日常防護和身體恢復。
Paxlovid 可以緩解長新冠症狀嗎？
長新冠（long Covid）是指急性新冠感染康復後可能出現各種症狀，其中乏力最常見，其他還有呼吸困難、胸部不適、慢性咳嗽、心血管系統異常、嗅覺和味覺異常等。
目前還沒有太多關於Paxlvoid緩解長新冠症狀的資料。
據報道，兩名患有長新冠的患者，其中一名是研究人員，在服用 Paxlovid 後症狀減輕或消失；另一個人報告說自己的急性症狀在 48 小時後消失，但極度疲勞症狀仍在繼續。因此，在更多證據出來之前，不建議大家使用Paxlovid改善長新冠症狀。
最後，再次強調，Paxlovid目前主要還是用於治療成人伴有進展為重症高風險因素的輕至中度新冠病毒肺炎患者，而不用於無進展為重症危險因素的有症狀患者以及無症狀感染者，更不用於成人暴露後的預防。
預防新冠，接種新冠病毒疫苗以及加強針，仍是公認最有效的方案，Paxlovid不能代替疫苗接種。最後的最後，祝大家新年身體健康，一切順利~
