前言
對於多次復發的肌層浸潤性膀胱癌（MIBC）患者，根治性膀胱切除術（RC）是國內外指南推薦的標準治療方案，但很多患者並不適合或因擔心手術創傷、術後排尿方式改變和可能的術後併發症拒絕行根治性膀胱切除術。因此，可以平衡療效和患者生活質量的保膀胱方案已經成為膀胱癌治療的重要策略。本期病例由重慶大學附屬腫瘤醫院泌尿腫瘤MDT團隊的袁方教授和劉南教授提供，一例多次復發的肌層浸潤性膀胱癌經過保膀胱綜合治療並使用特瑞普利單抗作為維持治療，達到了較好療效，至今維持無疾病復發且治療過程安全。
作者
重慶大學附屬腫瘤醫院 泌尿腫瘤MDT團隊
袁方教授 劉南教授
病例介紹
患者概況
基本資訊：男性，67歲。
現病史：患者於8年前（2014.11）無明顯誘因出現肉眼血尿，當地醫院考慮膀胱癌，行膀胱部分切除術，術中發現膀胱左側壁腫瘤3cm，術後病檢示尿路上皮癌G2，予膀胱灌注治療（具體不詳），規律複查。7年前（2016.04）膀胱癌第一次復發，行經尿道膀胱腫瘤電切術（TURBt）術，術後病檢不詳，予膀胱灌注治療。4年前（2019.05），膀胱癌第二次復發，再行TURBt，活檢示高級別尿路上皮癌，再予吡柔比星注射液膀胱灌注治療。患者本次（2020.04）因肉眼血尿就診，膀胱鏡提示左側壁多發新生物，大小約3cm，寬基底，未見明確左側輸尿管開口。
輔助檢查
2020-04 CT：膀胱左側壁及左側輸尿管移行區膀胱壁明顯增厚，考慮腫瘤性病變（膀胱癌可能），上方輸尿管擴張積水。左側髂血管淋巴結顯示，輕度強化。
圖1. 2020-04 CT影像圖片
膀胱MRI：VI-RADS 3分。
肺CT、骨掃描、肝腎功：未見明確異常。
診斷
膀胱尿路上皮癌（cT2NxM0，高級別、復發）
治療經過
治療方案：患者強烈拒絕行膀胱根治術，擬行保膀胱綜合治療。首先予3週期GC新輔助化療：D1/8 吉西他濱1g/m2, D1 順鉑70mg/m2，每週期21天。
2020-07複查CT：膀胱底偏左側壁及左側輸尿管移行區膀胱壁明顯增厚，強化明顯，範圍較前明顯縮小，考慮腫瘤性病變，膀胱癌可能。上方輸尿管擴張積水，較前好轉。左側髂血管淋巴結顯示，輕度強化。
圖2. 2020-07 CT影像圖片
2020-07：新輔助化療後行最大化經尿道膀胱腫瘤電切術（MTURBT），術後病理回報為尿路上皮癌（T1，高級別）。
2020-11：行放療同步化療。放療方式為IMRT，全膀胱照射後縮野對原發灶加量（總劑量：第一階段PTV[全膀胱] DT 46Gy/23F/4.5W；第二階段PGTV [膀胱原發灶] DT 64Gy/32F/6.5W）。化療方案為紫杉醇D1, 50 mg/m2+ 順鉑 D1-2 20 mg/m2。患者耐受良好，使用6.5周連續方案，整個治療過程安全。與患者充分溝通後，同步放化療後使用特瑞普利單抗作為維持治療。
2021-02複查膀胱鏡：膀胱內見大量壞死組織，未見明確新生物。
2021-04-29複查膀胱鏡：膀胱內見大量壞死組織，未見明確新生物。
2021-04-29複查膀胱MRI：膀胱壁增厚，左側輸尿管膀胱壁內段增厚，上方層面輸尿管擴張，考慮膀胱癌復發可能。
圖3. 2021-04-29 MRI影像圖片
2021-05：行膀胱病變診斷性電切術。術後病理確認無膀胱癌復發。
2021-07複查CT及彩超：膀胱壁增厚，左側輸尿管膀胱壁內段增厚，上方層面輸尿管擴張、左腎積水。此時PD-1維持治療已半年。
圖4. 2021-07 CT影像圖片
2021-08：與患者再次溝通後，在全麻下行腹腔鏡下左輸尿管膀胱再植術+左盆腔淋巴結清掃。術中切除輸尿管末段及部分膀胱，見局部組織僵硬。術後病理與2021-05報告一致，未見明確癌復發或轉移。
2022-04-15：此時患者已使用特瑞普利單抗維持治療18個週期（3週一次），維持治療時間已約1年。
2022-7-15複查膀胱鏡、CT：未見明確腫瘤局部復發、遠處轉移。
圖5. 2022-07-15 CT影像圖片
病例小結及治療體會
這是一例高級別MIBC，經歷多次復發後，於3年前（2020-04）行新輔助化療後的三聯保膀胱綜合治療方案（TMT），TMT後使用特瑞普利單抗作為維持治療至今，患者維持無復發或轉移，且治療期間未報告嚴重不良事件。該病例實現臨床獲益，提示保膀胱綜合治療在多次復發的MIBC患者中是可行的，且免疫治療作為保膀胱綜合治療中的維持治療具有良好療效，值得進一步的探索和應用。
圖6. 患者病程概覽圖示
病例點評
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點評專家：劉南教授
對於不適合或者拒絕RC的肌層浸潤性膀胱癌（MIBC）和卡介苗治療失敗的高危非肌層浸潤膀胱癌（NMIBC）患者，可以平衡腫瘤控制和生活質量的保膀胱方案尤為重要，可作為RC的替代和補充。目前國際上開展最廣泛的保膀胱治療方法是三聯療法（TMT），即手術+放療+化療，多項研究證實，TMT的治癒率、生存率和無復發生存時間都與膀胱癌根治術相當1-3。
保膀胱治療的實施以多學科診療模式為基礎，可為患者和治療方案選擇、隨訪監測以及保膀胱復發後的治療方案選擇提供相關建議4。對於MIBC患者，保膀胱治療方案的探索目前出現了新的探索方向，尤其是以PD-1單抗為代表的免疫治療，可作為術前新輔助治療或者術後維持治療方案。NEXT研究（NCT03171025）納入了接受標準放化療（CRT）的侷限性MIBC患者，其結果顯示完成CRT後使用納武利尤單抗作為維持治療是可行且安全的，6個月無失敗生存（FFS）率為88.2%，中位無復發生存期達到12.2個月5。TRUCE-01研究的保膀胱亞組分析結果顯示，PD-1單抗聯合白蛋白紫杉醇作為保膀胱治療前的新輔助治療亦有良好效果，13例完全緩解（CR）患者及9例部分緩解（PR）患者接受了最大限度經尿道膀胱治療切除術（cTURBT）手術，1年無復發生存率為82%6。
本期分享的這例患者是多次復發的MIBC患者，在TMT完成後使用特瑞普利單抗作為維持治療，實現了長期無復發的腫瘤控制效果，並且治療期間該藥的安全性良好。該病例為免疫治療在保膀胱綜合治療中的療效提供了例證，尤其印證了國產PD-1藥物與TMT這種經典的保膀胱手段聯合的可行性和良好療效。
當前免疫治療在MIBC和NMIBC保膀胱治療中的應用仍處於臨床研究探索階段，期待未來有更多的研究資料公佈，為膀胱癌患者帶來更大生存及生活質量的獲益。
劉南教授
劉南 教授
醫學博士，主任醫師，碩士生導師
重慶大學附屬腫瘤醫院泌尿外科主任，黨支部書記
德國圖賓根大學醫學院訪問學者
中國抗癌協會男生殖系腫瘤專委會常委
中國臨床腫瘤學會前列腺癌專家委員會常委
中國腫瘤醫院泌尿男生殖系腫瘤協作組（UCOG）委員
中國抗癌協會泌尿男生殖系腫瘤專委會微創學組委員
中國醫師協會泌尿外科醫師分會膀胱癌學組委員
中國初級衛生保健基金會泌尿外科分會委員
國家癌症中心國家腫瘤質控中心前列腺癌質控專家委員會委員
國家癌症中心國家腫瘤質控中心膀胱癌質控專家委員會委員
重慶市老年學和老年醫學會泌尿外科專委會主任委員
重慶市醫學會泌尿外科專委會副主任委員兼腫瘤學組副組長
重慶抗癌協會泌尿男生殖腫瘤專委會副主任委員
重慶市中西醫結合學會泌尿外科專委會副主任委員
重慶市醫院管理學會泌尿外科分會副主任委員
袁方教授
袁方 教授
重慶大學附屬腫瘤醫院泌尿腫瘤科副主任醫師
外科學博士
重慶市老年學和老年醫學學會泌尿外科分會委員
重慶市男科學專委會青委副主任委員
重慶市醫師協會男科學青委會委員
主持並參與多項自然科學基金項目，參加國內外40多項GCP研究，其中擔任主要研究者4項
參考文獻
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2. Softness K, Kaul S, Fleishman A, et al. Radical cystectomy versus trimodality therapy for muscle-invasive urothelial carcinoma of the bladder. Urol Oncol. 2022;40(6):272.e1-272.e9.
3. Ajib K, Berjaoui MB, Herrera-Caceres J, et al. Characterization and management of NMIBC recurrences after TMT: a matched cohort analysis. Urol Oncol. 2021;39(12):835.e1-835.e7.
4. 中國腫瘤醫院泌尿腫瘤協作組. 中國膀胱癌保膀胱治療多學科診治協作共識. 中華腫瘤雜誌,2022,44(3):209-218.
5. Sumati Gupta,et al.NEXT:A single-arm,phase 2,open-label study of adjuvant nivolumab after completion of chemo-radiation therapy in patients with localized muscle-invasive bladder cancer. ASCO-GU 2022, Abstract#506
6. Yuanjie Niu, Hailong Hu, et al. Phase II clinical study of tislelizumab combined with nab-paclitaxel (TRUCE-01) for muscle-invasive urothelial bladder carcinoma: Bladder preservation subgroup analysis. ASCO 2022, Abstract#4589
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