撰文 | 慕清溪
「上帝啊，請讓我重新看見，重新站起來行走吧！……」
冰島的一間空曠的教堂裡，傳來一位年輕女子低微的祈禱聲。她叫哈朵拉（Halldora），在前兩天突然瞎眼無法看見，並且無法行走。這無疑是一場噩夢。然而幸運的是，她在七天後又恢復了視力，也能行走了。她身邊的人沒有一個能夠解釋清楚到底發生了什麼。只聽到有人說，這真是個奇蹟，上帝聽了她的禱告，醫治了她。
時間來到兩百年後的一個冬天，天氣晴冷，河面結了厚厚的冰。「哇哦，真棒！」 「小心點，親愛的！」隨著幾位親友的歡呼鼓掌，16歲的丹麥女孩利文娜（Lidwina）快樂地在冰面上練起了花樣滑冰。她很有滑冰的天賦，也享受著這樣的時光。本來可以滑很久的她，不一會兒竟然累得氣喘吁吁，腰腿也開始莫名地疼痛。突然，她感覺到身體不受控制，眼前的事物突然變得模糊。利文娜重重地摔在了冰面上。令她想不到的是，從此以後，她所面臨的是間歇性的疼痛，雙腿無力，眼睛失明。這病情時而惡化，時而緩解，但始終沒有離開利文娜，直到她53歲去世。
這種奇怪又罕見的病情為疾病的診斷蒙上了神秘的面紗。這些事例流傳在近代的歐洲，醫生們卻對這類症狀知之甚少。直到十九世紀，來自英國的病理學家和法國的病理解剖學家詳細地描述了這類疾病的臨床症狀，但他們始終沒有把類似的症狀總結為一種疾病。1868年，一位來自法國的著名神經病理學家沙爾克醫生（Dr. Jean-Martin Charcot）仔細檢查了一位患有類似病情的年輕患者，發現並總結了相關症狀：發音困難（或語言模糊），運動失調，複視（或重影）。難得的是，在患者去世後，沙爾克醫生獲得並解剖了她的大腦，發現大腦中有多處硬化斑塊。他總結了其他類似的病例，首次將這種疾病命名為多發性硬化症（Multiple Sclerosis, MS）。
隨著醫學研究的進展，人們對於MS的了解越來越深入。MS是一種自身免疫疾病，或者說自己的免疫細胞錯誤地攻擊了自己的中樞神經系統（大腦和脊髓），導致中樞神經系統的髓鞘缺失。失去了髓鞘包裹的神經元（神經細胞），就像是水管破裂了一樣，無法正常傳遞神經信號。並且失去了髓鞘的營養支持，受損的神經元開始退化死亡。免疫細胞浸潤到哪裡，哪裡的髓鞘就受到攻擊，所到之處一片狼藉。雖然免疫細胞囂張，但機體也不能任由其猖狂，大腦會派出一些細胞來試圖平息病灶部位的風浪。所以大部分MS是復發緩解型，症狀時好時壞，正如前文中所描述的事例。然而如果病情得不到及時的控制，戰場會在多處爆發，激烈戰鬥之後，最終大腦裡出現一處處的硬化瘢痕，神經無法再正常運轉，患者將發展為殘疾。全球大約有200萬人正在經受這種疾病的折磨。直到如今，這種疾病依然無法被治癒【1】。
然而科學研究的發現必然帶動醫藥行業的發展。既然知道這是免疫系統疾病，那麼抑制免疫系統是否可以控制病情？是的，針對免疫系統為靶點開發出來的藥物被證明對MS有效。事實上，目前被批准用於治療MS 的藥物大部分是針對免疫系統開發的抑制劑。這些藥物雖然可以在一定程度上緩解MS病情，但畢竟是免疫系統被抑制了，隨之而來的副作用也是非常顯著的。另外，免疫抑制劑通常比較貴，患者需要終身服用，代價比較大，一般人承受不起。所以亟需開發出更多的新藥物。
除了免疫系統，有沒有其他的靶點可以用來開發藥物呢？MS的戰場是在中樞神經系統，那麼中樞神經系統有沒有藥物靶點呢？有些科學家轉換了思路，開始關注中樞神經系統。的確，近些年越來越多的研究表明，中樞神經系統，尤其是膠質細胞，在MS的發病過程中發揮重要的作用。原來，膠質細胞團隊魚龍混雜，上了戰場後，一部分膠質細胞形成屏障，從而避免病灶部位進一步擴大，另一部分勤勤懇懇打掃戰場（清除殘餘細胞碎片{Monroe, 2021 #1804}{Monroe, 2021 #1804}）。然而，還有一部分膠質細胞作為好戰分子，殺紅了眼，誰都勸不住。這些過度活躍的細胞導致中樞神經系統的炎症水平異常增加，從而加劇了病情發展。如果找到這部分膠質細胞放蕩不羈愛戰鬥的原因，是不是就可以抑制病情發展了呢？對的，近幾年科學家們不斷嘗試抑制過度活躍的膠質細胞來控制病情，也取得一些進展。有些藥物在小鼠MS疾病模型中測試有效。不但如此，也有科學家嘗試催生新的膠質細胞來形成新的髓鞘，也得到了不錯的進展。不過這些進展大部分侷限於實驗動物模型，至於最後能否用於MS患者，還有很長的路要走【2】。
2022年7月25日，來自中科院腦智卓越中心（神經所）周嘉偉研究組和大連化學物理研究所梁鑫淼研究組合作在Journal of Experimental Medicine期刊上發表了文章Inhibition of astrocytic DRD2 suppresses CNS inflammation in an animal model of multiple sclerosis（抑制星形膠質細胞多巴胺受體D2緩解多發性硬化動物模型中樞神經炎症）。該研究表明，在不影響外周免疫系統激活的情況下，抑制星形膠質細胞的多巴胺受體D2可以顯著緩解小鼠MS疾病模型（實驗性自身免疫性腦脊髓炎，簡稱EAE）的發病，進一步表明中樞神經炎症在MS/EAE發病過程中的重要作用。研究揭示了一條新的星形膠質細胞調控神經炎症從而影響MS發病的機制，也為包括MS在內的神經炎症類疾病的藥物開發提供了新的靶點。
在本研究中，研究人員通過查閱文獻發現，在MS患者接收治療前後，多巴胺受體的水平有顯著變化，推測多巴胺系統可能參與MS的病情發展。於是研究人員申請到了MS病人屍檢樣本，發現在MS病人腦中，星形膠質細胞多巴胺受體D2（dopamine receptor D2, DRD2）的表達水平異常升高。研究人員使用EAE小鼠模型驗證了這一現象。有趣的是，特異性敲除星形膠質細胞的Drd2可以顯著地減輕EAE小鼠的發病程度，減緩疾病進展，並顯著降低小鼠的中樞系統神經炎症水平。研究人員通過對星形膠質細胞進行基因表達分析，並通過實驗驗證發現，星形膠質細胞DRD2主要通過PTS/PKC delta通路來調節神經炎症，而抑制該信號通路可以顯著地降低神經炎症水平，從而緩解EAE小鼠的症狀。接下來，研究組試圖尋找可以抑制星形膠質細胞DRD2信號通路的小分子化合物。研究人員發現，從中草藥延胡索植物中提取純化出的化合物脫氫紫堇鱗莖鹼（DHCB）可以有效抑制Drd2的活性。通過在細胞及小鼠上測試該藥物，結果表明DHCB可以通過抑制星形膠質細胞的Drd2來降低神經炎症水平，從而抑制EAE的發病。
該研究主要由鹿伸朝、吳越、郭永順、梁培州和尹舒等博士研究生/博士後在周嘉偉研究員和梁鑫淼研究員的共同指導下完成。腦智卓越中心的尹延青老師，中科院分子細胞科學卓越創新中心王紅豔研究員及營養與健康所肖意傳研究員在課題合作中做出了重要貢獻。
原文連結：
https://rupress.org/jem/article-abstract/219/9/e20210998/213362/Inhibition-of-astrocytic-DRD2-suppresses-CNS?redirectedFrom=fulltext
擴展閱讀：
多發性硬化症歷史：https://my-ms.org/ms_history.htm
製版人：十一
參考文獻
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