Nat Metabolism:減肥,可靶向這類神經元

肥胖是一個與包括心臟病、糖尿病和高血壓在內的一系列共病相關的重要醫學問題。減肥可以改善這些相關疾病,但飲食控制對大多數人保持體重的效果有限。目前,用於治療肥胖症的高效口服藥物是有限的。口服藥物的依從性通常優於注射藥物,開發用於治療肥胖症的口服生物可利用藥物將是一個重要的選擇。

食物攝入和體重受特定腦區(包括腦幹)內神經元的嚴格調節,在腦幹,中縫背核(DRN)中表達穀氨酸轉運體Vglut3(DRNVglut3)神經元的急性激活會強烈抑制食物攝入並增強運動。

近日,美國洛克菲勒大學霍華德休斯醫學院分子遺傳學實驗室Jeffrey M. Friedman教授研究團隊在Nature Metabolism發表研究,確定了通過靶向DRNVglut3神經元治療肥胖症的潛在方法以及開發中樞神經系統疾病藥物的一般策略。

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DRNVglut3神經元

整合到經典的攝食環路中

肥胖通常與瘦素抵抗相關,為了評估DRNVglut3神經元、ARC和其他腦區之間的解剖關係,使用iDISCO+和CLEARMAP串聯技術對DRN中Vglut3投射進行研究,發現DRNVglut3神經元向下丘腦和腦幹(包括幾個典型的攝食中心)發送廣泛的上升長程投射, 如外側丘腦(LHA),一個典型的進食中樞,並廣泛分佈於整個大腦,但不向ARC發送投射[Fig.1a-c]。

採用光遺傳激活DRNVglut3到LHA的投射顯著抑制進食。表明,DRNVglut3神經元向LHA發送功能投射並減少食物攝入[Fig.1g]。

Figure 1 DRN

Figure 1 DRNVglut3神經元通過上升投射整合到更廣泛的攝食環路中

DRNVglut3神經元減輕

ob/ob小鼠和DIO小鼠的體重

接下來,研究人員通過慢性激活DRNVglut3神經元檢測對肥胖小鼠體重的影響。使用Vglut3-IRES-Cre小鼠與瘦素缺乏型ob/ob小鼠交配的子代,通過化學遺傳激活DRNVglut3神經元,發現能顯著減少ob/ob小鼠攝食並降低其體重[Fig.2a,b]。

此外,DRNVglut3神經元的激活不會改變全身能量消耗[Fig.2e-h]。表明,DRNVglut3神經元的慢性激活可以在不改變能量消耗的情況下減少瘦素缺乏型ob/ob小鼠的食物攝入量和體重

同樣地,研究人員在高脂誘導的肥胖模型(DIO)中激活DRNVglut3神經元發現了類似的結果。

Figure 2 DRN

Figure 2 DRNVlug3神經元的慢性神經調控可降低肥胖小鼠的體重(DIO和ob/ob)

DRNVglut3神經元中

藥物靶點的鑑定

為了確定DRNVglut3神經元中富集的特定靶點,使用翻譯核糖體親和純化(TRAP)生成DRNVglut3神經元的細胞特異性轉錄譜。通過篩選分析,發現兩種神經肽受體,降鈣素受體(calcr)和食慾素受體1(hcrtr1)以及孤兒G蛋白偶聯受體(gpr4)在DRN中顯示出顯著高表達[Fig.3]。

Figure 3 DRN

Figure 3 DRNVglut3神經元圖譜與GENSAT比較揭示了藥物研發的三個獨特靶點

並進一步檢測了Hcrtr1和CalcR配體對食物攝入量和體重的影響。將s-CT(Calcr的配體)或Hcrtr激動劑(orexin A)或Hcrtr拮抗劑(suvorrexant,SB-334867)直接輸注到DRN中,Orexin A對攝食沒有影響,s-CT(30ng)和SB-334867則顯著減少DIO小鼠的食物攝入量和降低體重[Fig.4h,j],並且這些藥物的作用依賴於DRNVglut3的激活[Fig.4l-n]。

的激活[Fig.4l-n]

Figure 4 DRN內藥物化合物輸注可改善DIO後的能量平衡缺陷

CVN45502減少DIO小鼠的

食物攝入量和體重

為了減少Hcrtr拮抗劑產生的副作用,研究人員使用Cerevance開發了新型高選擇性Hcrtr1拮抗劑藥物CVN45502。並將CVN45502與0.1μ g花生醬顆粒混合,用於餵食正常食物或DIO小鼠,發現CVN45502在2h後顯著減少正常食物餵養小鼠的攝食量以及2-4h內DIO小鼠的攝食量[Fig.5]。同樣CVN45502也能降低瘦素缺乏型ob/ob小鼠的體重。

Figure 5 CVN45502慢性口服治療改善DIO後的能量平衡缺陷

結 論

本研究提供了DRNVglut3活性的藥理學調節可用於減肥的證據。通過化學遺傳學和藥理學激活DRN中表達Vglut3的神經元可以降低瘦素缺乏型ob/ob小鼠和瘦素抵抗型DIO小鼠的體重,這表明這些神經元在功能上確實是瘦素信號的下游。此外,也證明了通過使用一種新的翻譯方法識別藥物靶點來複制化學遺傳調節效應的可行性。

參考文獻

Schneeberger, Marc et al. 「Pharmacological targeting of glutamatergic neurons within the brainstem for weight reduction.」 Nature metabolism vol. 4,11 (2022): 1495-1513. doi:10.1038/s42255-022-00677-8

編譯作者:Young(brainnews創作團隊)

校審:Simon(brainnews編輯部)

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