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2022年第8期
研究論文
腦功能障礙
KIF17調節癲癇發作和NMDA受體亞基NR2B的膜表達
癲癇是一種以反覆發作為特徵的常見且嚴重的腦功能障礙。在癲癇的眾多發病機制中，神經元突觸傳遞過程中突觸後膜成分變化介導的興奮性和抑制性電導失衡在癲癇發作中扮演著重要角色。N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR）亞基的異常表達、轉運和突觸輸入會影響正常的神經生理功能，是導致癲癇、阿茲海默病等諸多神經系統疾病易感性改變的重要病理生理機制之一。作為最重要的NMDAR亞基之一，新合成的NR2B必須轉運到樹突並定位到突觸才能發揮其生理作用。哺乳動物神經元中驅動蛋白超家族蛋白（KIFs）KIF17通過水解ATP沿微管轉運NR2B囊泡至樹突部分。本文在癲癇動物和神經元水平探討了KIF17在癲癇發作中的調節作用及潛在分子機制。研究結果提示KIF17可以通過調節NR2B的膜表達參與癲癇發作，並且KIF17的蛋白穩定性可能還受SUMO化的調控。詳情請點選「2022年第8期封面文章」。
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https://link.springer.com/article/10.1007/s12264-022-00888-9
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神經炎症
AD-16在新生兒缺血性腦損傷中的神經保護和抗炎作用
神經炎症是新生兒缺血(HI) 性腦損傷誘導的致病級聯反應的關鍵因素。早期細胞因子和趨化因子釋放促進外周免疫細胞的腦浸潤和小膠質細胞活化，從而增加血腦屏障(BBB) 通透性並誘導神經元損傷介質產生。這種強烈的炎症反應加劇 HI 誘導的腦損傷，並導致神經發育異常。因此，干預神經炎症是治療新生兒HI及腦損傷的重要措施。AD-16 (GIBH-130) 是一種新型抗炎化合物，可以有效抑制脂多糖（LPS）誘導的促炎和神經毒性介質的產生。本文首先觀察 AD-16 在體外氧-葡萄糖剝奪（OGD）條件下對原代星形膠質細胞和神經元的影響。接著對其在體內如何影響新生小鼠 HI 腦損傷展開研究。研究結果顯示，AD-16 (10 -100 nmol/L) 可以防止 OGD 誘導的星形膠質細胞和神經元細胞損傷。不同劑量 AD-16（0.1, 0.3, 1 mg/kg）預處理（缺血前30 min給藥）均可改善HI新生小鼠急性期（24 h）翻正反射、懸崖迴避、負向趨地、抓力等神經功能並減少腦梗塞體積，以1 mg/kg 劑量效果最好。單劑量 AD-16（1 mg/kg）預處理或後處理（缺血後1 h, 3 h, 6 h給藥）均可改善HI新生小鼠急性期（24 h）神經功能並減少腦梗塞體積，治療窗口長達 6 小時。長期給予AD-16（1 mg/kg，每天一次，共21天）可降低小鼠死亡率並在HI 腦損傷後保留更完整的腦形態。AD-16的這些神經保護作用，一方面與促生存信號通路（Akt, ERK）的激活及細胞凋亡的抑制有關；另一方面與神經炎症信號（STAT3, NF-κB）的抑制及促炎細胞因子IL-1β的減少有關；本文觀察到的MX1, Nrf2和TREM2的變化提示AD-16的緩解神經炎症的作用可能與調控星形膠質細胞極化相關。因此，AD-16這種新型的抗炎化合物在減輕新生兒 HI 腦損傷進展和防止死亡率方面提供了有希望的治療效果。
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https://link.springer.com/article/10.1007/s12264-021-00816-3
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神經退行性疾病
腸道多巴胺受體D2在帕金森病小鼠動物模型的神經保護作用
帕金森病（PD）是一種與老化相關的，以黑質多巴胺能神經元慢性、進行性丟失為主要病理特徵的神經退行性疾病。研究顯示腸道功能紊亂可出現在PD前驅期，並與PD的發病和進展有關。腸道上皮細胞位於宿主與外界因素、腸道菌群接觸的最前線，但對腸道上皮細胞在PD發病過程中的作用卻少有研究。前人的研究表明，人類腸道細菌產生的代謝物可以激活腸道上皮細胞的多巴胺受體，其中絕大多數是多巴胺受體D2家族，但其生物學效應尚不明瞭。本文通過構建腸道上皮細胞特異性敲除多巴胺受體D2的小鼠解析腸道上皮的多巴胺系統與PD之間的潛在關係。研究結果表明，腸道上皮DRD2信號的激活和源自腸道微生物群的琥珀酸鹽有助於維持黑質DA神經元的生存。在MPTP神經毒素的作用下，腸上皮細胞中DRD2信號的失活影響腸道菌群的組成和代謝，進而改變中腦多巴胺能神經元的存活。
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https://link.springer.com/article/10.1007/s12264-022-00848-3
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認知障礙
同型半胱氨酸誘導的DNA甲基化紊亂參與大鼠應激導致的認知障礙發生
慢性應激被認為是影響認知功能的重要因素之一，但是其潛在的機制至今仍不清楚。前期的研究顯示動物在經歷慢性應激干預後其血漿同型半胱氨酸 (Hcy) 水平升高，提示Hcy和應激過程中認知功能下降有關。研究人員通過分析慢性不可預見性溫和應激 (CUMS) 大鼠的認知功能、血漿Hcy濃度和腦源性神經營養因子 (BDNF) 水平確認應激過程中大鼠認知行為表現下降、BDNF轉錄和蛋白表達下降與高同型半胱氨酸血癥 (HHcy) 水平相關。接著，通過飲食誘導高Hcy模擬CUMS導致的認知功能降低和BDNF水平下降，而補充符合B族維生素下調Hcy後可以顯著改善CUMS大鼠認知功能及海馬BDNF水平。潛在的分子機制研究結果提示Hcy可能與慢性應激誘導的BDNF減少和相關的認知障礙發生有關，並且HHcy的不良副作用可能與Hcy誘導的BDNF啟動子DNA高甲基化有關。詳情請點選「上線文章長摘要」。
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https://link.springer.com/article/10.1007/s12264-022-00852-7
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聽覺
P2X7/P2X4 介導實驗性青光眼視網膜小膠質細胞的增殖和遷移
青光眼是一種以視網膜神經節細胞（RGCs）進行性凋亡為特徵的不可逆性致盲性眼病，其機制尚不完全清楚。在眾多的機制中，視網膜微環境的改變通過各種途徑導致神經節細胞的凋亡，而膠質細胞在其中扮演了重要的角色。在脊椎動物視網膜中，有兩類膠質細胞，即小膠質細胞和大膠質細胞（包括Müller細胞和星形膠質細胞）。正常情況下，視網膜小膠質細胞處於明顯的靜息狀態（分支狀），多分佈於內網層（IPL）和外網層（OPL），也有少量分佈於神經纖維層（NFL）和神經節細胞層（GCL）。在病理狀態下，小膠質細胞激活，其形態會根據激活程度從分支到變形蟲形狀呈現不同程度的變化；進入細胞週期並增殖；遷移到受損部位；分化成具有促炎功能的M1型和抗炎功能的M2型；吞噬能力增強，並有能力將吞噬的蛋白質作為抗原呈遞給T細胞，從而引發後續的免疫反應。研究人員先前發現在慢性高眼壓（COH）實驗性青光眼小鼠視網膜中，小膠質細胞被激活，並增殖和遷移。本文則在整體和細胞水平探討了COH小鼠視網膜小膠質細胞增殖和遷移的分子機制。研究結果顯示，在COH小鼠模型視網膜中，激活的小膠質細胞呈現出增殖，並向NFL和GCL遷移；激活的Müller細胞通過Cx43半通道釋放ATP，作用於小膠質細胞上的P2X7R，通過胞內MEK/ERK信號通路介導小膠質細胞的增殖；而P2X4R/P2X7R（以P2X4R為主）介導了ATP誘導的小膠質細胞的遷移。這些研究結果提示，Müller細胞和小膠質細胞的相互作用可能在青光眼視網膜RGCs損傷中發揮著重要的作用。
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https://link.springer.com/article/10.1007/s12264-022-00833-w
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長時程增強
抑制性神經元利用gCaMKII來解碼NMDA信號以調控其AMPA受體的機制解析
長時程增強（LTP）是指神經元在神經元活性的調控下，其突觸強度發生長時程增強的過程，是目前被廣泛接受的學習記憶在分子細胞層面的模型。過去大多數的研究都集中在興奮性神經元上的興奮性突觸（LTPE→E），對於抑制性神經元上興奮性突觸LTP（LTPE→I）分子機制的研究相對較少。與興奮性神經元類似，抑制性神經元也可以利用NMDA受體（NMDAR）和AMPA受體（AMPAR）介導其接受興奮性輸入。CaMKII的另外一種亞型——gCaMKII在抑制性神經元中大量表達，且電生理分析結果也顯示gCaMKII在LTPE→I過程中起著關鍵作用，但其調控LTPE→I的具體分子機制目前還不清楚。如果抑制性神經元中NMDAR表達相對較少而CP-AMPAR較多，那麼gCaMKII是否能通過介導NMDAR-AMPAR信號轉導來調控LTPE→I？本文利用離體培養的原代神經元並結合電生理、免疫電鏡等實驗手段探究CaMKII的激活模式和功能，研究結果顯示抑制性神經元中gCaMKII作為鈣調激酶可以解碼興奮性突觸後NMDAR介導的信號，調節AMPAR的功能，進而調控LTPE→I。詳情請點選「上線文章長摘要」。
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https://link.springer.com/article/10.1007/s12264-022-00840-x
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快報
腦機接口
小腦頂核尾側神經元對掃視和平滑追蹤眼動的不同動力學編碼
小腦頂核尾側（cFN）神經元在不同方向的眼動中發揮不同的功能。眼動蚓部（OMV）中的浦肯野細胞（PC）對掃視（Saccade）和平滑追蹤眼動（SPEM）都有神經反應，且OMV的病變會同時損害這兩種類型的眼動。cFN是OMV中PC軸突的主要投射目標，同時此核團通過其到腦幹動眼中心的投射參與控制眼動。cFN神經活動依賴於OMV，且有研究報道在cFN中發現單個神經元可以參與控制Saccade和SPEM，但是關於Saccade及SPEM相關的神經元是否重疊目前尚不清楚。研究人員通過在獼猴的cFN中記錄了Saccade和SPEM相關神經元來解答Saccade和SPEM相關資訊如何在cFN中整合。為了評估這些神經元對兩種眼動的主要動力學參數的敏感性，研究人員分別將眼睛加速度、速度和位置的線性組合擬合Saccade和 SPEM相關神經元的放電頻率。利用聚類分析演算法，研究人員發現cFN中僅SPEM相關的神經元不區別與同時參與兩種眼動的神經元。最後，通過將模型中的加速度分為正加速度和負加速度進一步驗證了上述結果。
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神經退行性疾病
轉錄因子MAFA通過調節Piezo2表達來調控機械感覺
機械感覺是通過激活背根神經節（DRG）的外周感受器及其胞體檢測並傳遞到脊髓。目前已經鑑定出多種類型的機械敏感DRG神經元，介導各種機械感受模式。DRG中的低閾值機械感受器（LTMR）由非疼痛性機械刺激激活，如輕微觸摸。機械力激活的離子通道Piezo 1和Piezo 2是檢測非疼痛機械刺激的受體。MAFA是MAF蛋白家族的一員，是一種在胰島素調節中起作用的轉錄因子蛋白。已發現，MAFA在雞的DRG中表達，並且在小鼠DRG的LTMRs中也選擇性表達。然而，LTMRs中的MAFA是否在非疼痛或疼痛機械感覺中起作用卻並不清楚。本文通過構建MAFACre+/-敲入和敲除小鼠研究MAFA的表達及功能，對MAFA是否影響機械力激活的離子通道的表達以及機械感覺進行研究。
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綜述
神經退行性疾病
鐵死亡與其它細胞死亡方式的關聯及在神經退行性疾病中的作用
大腦中鐵含量的增加可以激活鐵死亡，並且與神經退行性疾病的進程有關。多種細胞死亡方式可能與鐵死亡協同維持機體或大腦的平衡。不同的條件或外部刺激，如死亡誘導劑、蛋白質錯誤摺疊或積累、神經炎症以及神經元損傷，可能促使細胞傾向於向不同的死亡模式發展。本文總結了目前關於細胞鐵死亡和凋亡、自噬等關聯機制。儘管目前鐵死亡與其它細胞程序性死亡方式之間的相互作用並不完全清楚，但這些途徑存在交叉的關鍵信號分子，如p53、BRCA1相關蛋白1（BAP1）、Beclin-1和電壓依賴性陰離子通道（VDAC）等，在調節多種神經退行性疾病（包括阿茲海默病、帕金森病、亨廷頓病和中風）發生和發展進程中發揮重要作用。神經退行性疾病的發生過程可能並不是由單一的細胞死亡方式調節，而是由多種程序共同參與。它們相互之間有何關係？如何在不同病程階段參與神經退行性疾病的發生和發展？詳情請點選「上線文章長摘要」。
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https://link.springer.com/article/10.1007/s12264-022-00861-6
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心理疾病
創傷後應激障礙中的星形膠質細胞
創傷後應激障礙通常是由精神壓力（MS）和/或創傷性腦損傷（TBI）引起的，但MS或TBI誘導的創傷後應激障礙（PTSD）的細胞機制並不清楚。研究表明，恐懼記憶和應激相關疾病不僅會發生星形膠質細胞的形態學重塑，並且這種重塑可能導致恐懼記憶和應激相關疾病的發生。本文總結了星形膠質細胞在MS-PTSD和TBI-PTSD發病機制中的作用。星形膠質細胞合成和分泌神經營養因子、促炎因子和抗炎因子，並通過代謝途徑、離子穩定控制（ionostatic control）和神經遞質的穩態清除來調節神經組織的微環境。
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