Nature：挫敗後抵抗不抵抗？多巴胺說了算

慢性應激可能會對某些個體產生持續的負面影響，但其他個體對相同的應激源具有抵抗性。在應激經歷結束後，敏感個體和抵抗個體表現出中腦邊緣多巴胺（DA）神經元的內在特性差異。然而，DA、應激期間的行為和抵抗個體差異之間的因果關係尚不清楚。

近日，美國普林斯頓大學普林斯頓神經科學研究所Annegret L. Falkner助理教授研究團隊在Nature發表研究，利用計算機視覺和姿勢跟蹤的最新技術，精確量化小鼠在經歷慢性社交挫敗壓力時的行為特徵，以期解開應激、行為和DA神經活動之間的聯繫。

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抵抗小鼠的行為特徵

首先利用為期10天的慢性社會挫敗應激模型，通過社交接觸（SI）定義應激「敏感鼠」和「抵抗鼠」。由於個體之間的社交行為有很大的差異，小鼠在挫敗期間的特定行為是否可以預測抵抗性。於是利用120Hz的攝像記錄每次社交挫敗時小鼠頂部和側面動畫，同時使用無標記姿態估計軟體跟蹤相互交流時小鼠的身體部位[Fig.1c,d]。

根據這些身體部位位置，定義了12個特徵來描述小鼠的相對姿勢和整體姿勢，以識別以下4種行為：（1）被攻擊，（2）被調查，（3）反擊和（4）逃跑[Fig.1f]。通過大量視訊資料採集，發現：(1)」易感鼠」經歷了更多攻擊小鼠的調查，(2)「抵抗鼠」在被攻擊時會更頻繁地反擊。

Figure 1 抵抗性和易感性可能與不同的行為特徵相關

此外，還利用無監督聚類分析更全面地描述小鼠行為，將行為空間離散化為18個集群並進行編號[Fig.1k-n]。使用所有18個集群佔用率的集合，可以將個體分為機會準確度以上的「易感鼠」或「抵抗鼠」。

抵抗最相關的近端簇（t-SNE 1）與反擊相關，最相關的遠端簇（t-SNE 15）是「警惕」姿勢。易感最相關的近端簇（t-SNE 3）是freezing和接受面部嗅探，最相關的遠端簇（t-SNE 16）是「迴避」，背對攻擊者[Fig.1o-r]。

Figure 1 抵抗性與易感性可能與不同的行為特徵相關

抵抗小鼠的多巴胺能特徵

利用鈣成像記錄伏隔核（NAc）和尾部紋狀體（TS）中的鈣活動，研究人員檢測了TS和NAc中DA神經活動與攻擊者的距離之間的關係，結果發現無論雄還是雌性，TS和NAc中DA神經活動對攻擊者距離的反應表現出相反的特徵[Fig.2e-g]。

Figure 2 TS和NAc中的DAT:GCaMP6f響應在接近攻擊者時反向調節

具體而言，TS中GCaMP6f反應在攻擊者接近時增加，偏移後減少，這與攻擊者相互作用的威脅性質一致。與TS相反，NAc中GCaMP6f反應在開始接近時降低，在偏移時增加，並隨著偏移幅度的調節在幾天內均增加[Fig.3]。

近距離接觸開始時的幅度減少和偏移時的幅度增加與易感性有關，這表明易感個體對攻擊者遭遇會有更多的厭惡感，在遭遇結束時會得到緩解。

Figure 3 NAc中DA神經活動在接近攻擊者時的響應與抵抗性相關

應激期間的多巴胺能控制

然而，尚不清楚在社交挫敗期間NAc DA在「抵抗鼠」或「敏感鼠」中的因果作用。研究人員在10天的社交挫敗中進行了開環（隨機定時）和閉環（行為觸發）的光激活[Fig.4a,b]。在開環刺激中，DAT-cre基因鼠NAc激活增加了社交行為，並提高了社交挫敗後的總體抵抗性[Fig.4e-i]。

在閉環刺激中（由之前被選定與抵抗和易感相關的行為所誘發的光刺激），發現反擊所觸發的DAT-cre NAc激活增加了晚期挫敗時的反擊行為和其他社交行為[Fig.4l-p]，而逃跑所觸發的DAT-cre NAc激活增加了從早期到晚期挫敗逃避攻擊的可能性，但逃逸行為的強化不足以增加易感性[Fig.4s-w]，這表明逃逸及其DA神經相關是易感性的反映，而非因果驅動因素。

Figure 4 DAT-cre NAc挫敗期間激活會使小鼠傾向於抵抗性

總 結

本研究表明，在社交挫敗期間，抵抗個體有與易感個體相區別的行為策略和行為一致的DA神經活動動力學。突出了將複雜社會壓力正規化與行為量化工具、慢性和投射特定的神經記錄以及行為特定的神經操縱相結合的重要性。

參考文獻

Willmore, Lindsay et al. 「Behavioural and dopaminergic signatures of resilience.」 Nature, 10.1038/s41586-022-05328-2. 19 Oct. 2022, doi:10.1038/s41586-022-05328-2

編譯作者：Young（brainnews創作團隊）

校審：Simon（brainnews編輯部）