新冠終結者?史丹佛研發最新疫苗:比 mRNA 強百倍,覆蓋所有毒株,背後金主是祖克柏

來源:新智元

人類或許能戰勝新冠了?

最近,來自史丹佛的科學家研究出一種基於鐵蛋白的新冠奈米顆粒疫苗,可以在非人靈長類動物中產生強效、持久、廣譜的中和抗體。

實驗結果顯示,新疫苗所能引起的抗體反應,要比現有的 mRNA 疫苗強 100 倍。

而且更重要的是,它可以涵蓋所有已知的變種。

論文地址:https://doi.org/10.1101/2022.12.25.521784

如果能證實它在人體內也能產生同樣強效的抗體,或許,新冠病毒將和天花一樣,在人類社會中成為歷史。

順便一提,這項研究背後的金主爸爸,就是祖克柏。

終結新冠的疫苗,要來了?
終結新冠的疫苗,要來了?

終結新冠的疫苗,要來了?

自從新冠疫情爆發以來,科學家們已經在疫苗的研究上取得了長足的進展。

資料顯示,在新冠爆發的第一年裡,大規模的疫苗接種避免了超過 1400 萬人的死亡。

但是,現在全世界仍然對疫苗有著迫切的需求,據世界衛生組織估計,全球有將近 10 億人仍未接種 SARS-CoV-2 疫苗。另外,疫苗的成本普遍偏高,低溫儲存和運輸都增加了它的成本,讓很多人無法承受。

而且,疫苗通過誘導或感染所提供的免疫力,會隨著時間的推移而減弱;同時,新冠病毒屬於 mRNA 單鏈病毒,非常容易發生變異,從而逃過疫苗的保護作用。

因此,我們非常需要一種能為所有 SARS-CoV-2 變種(VOCs)提供更持久免疫力的疫苗,來為全世界的人口(包括兒童和嬰兒)來提供保護。

現在,這個美好的願望很有可能成為現實了。

來自 Biohub 和史丹佛的研究人員發現了一種基於鐵蛋白的蛋白質奈米粒子疫苗——Delta-C70-Ferritin-HexaPro(DCFHP)。

他們發現,當與氫氧化鋁作為唯一的佐劑(DCFHP-alum)配製時,新疫苗可在非人靈長類動物(nonhuman primates, NHPs)中,引發針對已知變種(包括 Omicron BA.4/5、BQ.1等)以及 SARS-CoV-1 的中和抗體,而且效果持久。

而在初次免疫一年後的強化免疫中,DCFHP-alum 也能引起強烈的抗原反應。

此外,比起很多新冠疫苗,這種疫苗的保存條件並不苛刻。測試結果顯示,DCFHP-alum 的效力可以在超過標準室溫的溫度下,保持至少 14 天。

研究者認為,DCFHP-alum 不僅可以在之後用作一年一次的加強針,並且對於兒童(包括嬰兒)來說也十分安全。

為什麼是蛋白質奈米顆粒疫苗?

為什麼是蛋白質奈米顆粒疫苗?

與亞單位疫苗相比,蛋白質奈米顆粒疫苗更容易被抗原呈遞的樹突狀細胞所吸收,而且奈米顆粒促進了抗原的多價呈遞,促進了受體的聚集和隨後的 B 細胞激活。

目前,這種基於鐵蛋白的奈米粒子疫苗,已經顯示出對 SARS-CoV-2 和其他病毒糖蛋白的強大體液免疫反應,並且在臨床試驗中也具有較高的安全性。

在此之前,這組研究人員曾嘗試過一種基於蛋白質的奈米顆粒疫苗——S∆C-Fer。

S∆C-Fer 含有一個突變的弗林蛋白酶切割位點,和 2-脯氨酸(2P)的預融合穩定替代物(在 FDA 批准的 SARS-CoV-2 mRNA 疫苗中也有這種替代物)。

尤其重要的是,S∆C-Fer 還刪除了刺突蛋白胞外域(spike ectodomain)C端的 70 個氨基酸殘基。

刺突 (S) 是一種在 SARS-CoV-2 表面表達的結構糖蛋白,是病毒宿主和組織嗜性的關鍵決定因素。SARS-CoV-2 S 在 ACE2 受體結合後介導病毒進入靶細胞,因此是潛在的治療藥物靶點

刪除的這些殘基,包含著免疫顯性的、線性(非構象)的表位。在康復期的新冠血漿中,這些表位時常被抗體作為靶點。

相對於其他疫苗,如果從鐵蛋白奈米顆粒上去除了這些免疫顯性的線性表位,和修改後的刺突蛋白的多價呈現,就會大大改善誘發的抗體對小鼠的中和效力。

將 S∆C-Fer 升級為 DCFHP

在本次實驗中,研究人員採用的是 S∆C-Fer 的升級版本—— Delta-C70-Ferritin-HexaPro,或者可以稱為 DCFHP。

他們用上述的四個脯氨酸替代物來補充了 2P 穩定替代物,創造出了一個六個脯氨酸替代物(HexaPro)的版本。

DCFHP 示意圖,包括將 S∆C-Fer 轉化為 DCFHP 所做的修改

上述工作表明, 相對於 2P 的版本,HexaPro SARS-CoV-2 刺突蛋白具有更高的穩定性和更好的表達。

另外,在溫度變化的情況下,DCFHP 的穩定性也比 S∆C-FER 更強。

實驗結果表明,DCFHP-alum 在小鼠體內引起了針對 SARS-CoV-2 變種的強大而持久的免疫反應。

此外,通過對小鼠的免疫情況,研究人員發現,DCFHP-alum 在 4℃ 至 37℃ 的溫度範圍內,至少可以保持 14 天的穩定性。

因此可以推測:DCFHP-alum疫苗無需冷藏。

DCFHP的三維重建冷凍電鏡密度圖

DCFHP的三維重建冷凍電鏡密度圖

隨後,研究人員又在恆河猴體內進行了實驗。

在用 DCFHP-alum 對恆河猴進行了兩劑量的肌肉注射免疫後,可以產生持久、強大的中和抗體,包括 Omicron BA.4/5 37 和 BQ.1,同時還產生了平衡的 Th1 和 Th2 免疫反應。

最令人吃驚的是,對於不同的 SARS-CoV-1 假病毒變種,這些非人靈長類動物(NHP)的抗體也都顯示出強大而持久的中和活性。

在大約 1 年後,研究人員用第三劑 DCFHP-alum 給恆河猴打了加強針,也在它們體內產生了強大的、廣譜的中和抗體反應。

也就是說,DCFHP-alum 不僅可以作用於新冠病毒的各類變種,並且可以在全世界範圍內推廣新冠疫苗的接種。

這種方案非常經濟有效,以後每年打一次加強針即可。

實驗結果令人驚喜

為了研究 DCFHP-alum 疫苗的穩定性,研究人員將樣品在 4˚C、27˚C 或37˚C 儲存不同的時間,並在單劑量小鼠免疫研究中評估了這些儲存樣品的免疫原性。

值得注意的是,在假病毒中和試驗中,DCFHP-alum 疫苗在所有溫度和儲存期都保持了類似的免疫原性。

因此研究人員的結論是,DCFHP-alum 在 37˚C 下儲存兩週後依然是穩定的。

研究人員選取了年齡在 3 至 9 歲之間的 10 只雄性恆河猴,並把它們分成了兩組(A、B)。

首先在第 0 天同時對兩組恆河猴進行初次免疫,然後在第 21 天( A 組)或第 92 天(B 組)接種加強針(圖 3A)。

根據加強免疫 14天 的評估,更晚接種加強針的恆河猴可以產生更好的中和抗體(圖 3C 和 D);平均而言,B 組對不同變種的中和反應相對於 A 組增加了約 4 倍。

在進一步研究中發現,所有的非人靈長類動物對原始毒株的中和抗體反應都持續了至少 250 天(圖 4A 和 C)。

同樣,B 組的大多數動物對 BA.4/5 和序列不同的 SARS-CoV-1 保持了可檢測的中和效力,持續時間約為一年(圖4D),其滴度通常高於A組(圖4B)。

為了明確 DCFHP-alum 是否可以作為每年接種的疫苗,研究人員在第 381 天給所有恆河猴再次注射了加強針。

結果顯示,A 組和 B 組的恆河猴都表現出強烈的免疫反應。對原始毒株、BA.4/5、SARS-CoV-1 和 BQ.1 的平均 NT50 值分別約為 10^4、10^3.5、10^3 和 10^3(圖5A-H)。

總結一下

總結一下

研究人員表示,DCFHP-alum 疫苗雖然是基於最早的原始毒株序列,但卻能在非人靈長類動物中,引發對 SARS-CoV-2 變種和 SARS-CoV-1 強大且廣譜的中和抗體反應(包括針對 BA.4/5、BQ.1 和 SARS-CoV-1),並且持續時間可以超過 250 天。

,並且持續時間可以超過 250 天

由於 DCFHP-alum 對非人靈長類動物進行初次免疫,可以對新冠變種提供非常廣泛的保護,因此 DCFHP-alum 可以作為一種重要的初防疫苗用於未接種或未受感染的人群。

同時,作為常規兒童免疫計劃的一部分,鋁鹽佐劑出色的安全性在過去幾十年中已經得到證實,並且也是嬰兒疫苗常用的成分。因此,DCFHP-alum 或許也是幫助嬰兒中建立起針對 SARS-CoV-2 的免疫印記的一種理想方式。

此外,基於 CHO 的細胞系可以實現新疫苗的低成本、大規模生產,並且還可以在超過標準室溫的溫度下穩定保存兩週以上。

綜上所述,研究人員認為,DCFHP-alum 是開發新疫苗的優秀候選。

題圖來源:站酷海洛

參考資料:

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2022.12.25.521784v1

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