Science:保護好你的肝,運動讓大腦更年輕的奧祕在這裡

人口老齡化已經成為全球性公共衛生問題。隨著人類壽命的增長,越來越多的人受到年齡相關疾病的困擾,各種老年退行性病變的預防和治療日益受到重視。

運動讓大腦保持年輕,但是衰老導致的體質下降,以及少數人群不適宜進行運動,那麼能不能解析運動是如何帶來認知改善,讓人們不運動也能夠獲得同樣的益處呢?

近日,來自美國加州大學舊金山分校 (UCSF) 的 Saul A. Villeda 研究團隊 Science 發表題為:Blood factors transfer beneficial effects of exercise on neurogenesis and cognition to the aged brain[1] 的研究性論文。

這項研究表明:經常鍛鍊的老鼠的血液可以使久坐不動的老鼠的大腦活躍起來,改善老年小鼠海馬依賴性學習記憶的損傷,並確定這種作用來源於血液中的一種特殊的肝蛋白 Gpld1。

圖片來源:Science

小編已經準備好躺著收穫鍛鍊的好處了!

背景介紹

透過運動等系統干預措施可以逆轉或延緩衰老對大腦的影響,幫助減輕與年齡有關的神經退行性疾病的發生。但老年人往往因為身體虛弱或健康狀況不佳會降低一個人鍛鍊的能力或意願。如果能夠以藥物的形式給人們提供這種運動益處將會怎樣呢?

海馬(hippocampus)是學習記憶的重要腦區,近年來有關成年哺乳動物海馬神經發生的研究受到廣泛關注 [2-3]。成年哺乳動物海馬神經發生在正常生理條件下處於較低水平,但在特殊環境或某些病理條件下可以增強或降低。

在動物模型中,運動可以逆轉老年人海馬神經發生和認知功能的衰退。目前,在抗衰老領域,異齡異體共生(Heterochronic parabiosis)被廣泛研究,提高老年小鼠的再生能力和認知能力 [4]。研究團隊考慮到運動和年輕血液的影響之間的相似性,在此項研究中,研究者測試了運動誘導的循環血液因子是否能夠賦予運動對老年大腦的再生和認知功能的有益影響

研究發現系統地給予運動小鼠血漿可改善老年小鼠海馬神經發生和認知功能的損傷。此外,確定了糖基化磷脂醯肌醇(GPI)特異性磷脂酶 D1(Gpld1)作為一種足以改善老年小鼠海馬功能的肝源性、運動性循環血因子。

主要內容

首先,研究者表徵了直接運動對老齡小鼠海馬的影響。研究發現,直接運動導致老齡小鼠的神經發生增加,腦源性神經營養因子(BDNF)表達增加,並改善海馬依賴性學習記憶。

但運動對老齡小鼠海馬的這些影響是否可以透過施用運動誘發的循環血液因子來轉移?研究者透過向老齡小鼠靜脈注射運動或久坐的老齡小鼠血漿,在 3 周內注射 8 次。

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研究透過免疫組織化學的方法分析了小鼠的神經發生。研究發現,在給予運動小鼠血漿後海馬齒狀回新生神經元含有雙皮質素(DCX,被認為是未成熟神經元的經典標誌物)蛋白的數量增加。

研究透過 5 – 溴 – 2 – 脫氧尿苷(BrdU)評估神經元分化。成熟分化的神經元同時表達 BrdU 和成熟神經元標記 Neun。在齒狀回表達 BrdU 和 NeuN 的成熟神經元數量增加。透過 Western Blot 檢測並觀察到攝取運動小鼠血漿後的老齡小鼠海馬錶達的增加。這些資料表明,透過全身性給予血漿可以轉移運動對老年海馬體再生能力的有益作用

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為了進一步驗證,研究使用了放射臂水迷宮(RAWM)和條件化情景恐懼正規化。資料表明,運動誘導的循環血液因子可以改善老年小鼠海馬依賴性學習記憶的損傷。

介導這些作用的循環血液因子是什麼呢?研究透過等壓串聯質譜標記分析運動或久坐的小鼠血漿中可溶性蛋白的相對含量,並進行功能富集分析,將關注點落在以前與衰老,神經發生或認知沒有聯繫的 Gpld1 上。研究發現,在活躍健康的小鼠血漿中 Gpld1 的增加。這些資料將 Gpld1 鑑定為老年小鼠中運動誘導的循環血液因子,與小鼠的認知功能具有潛在相關

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為了確定運動誘發的全身性 Gpld1 的潛在來源,研究透過對各組織 Gpld1 mRNA 表達的篩選。研究在肝臟中檢測到了最高的 Gpld1 表達。並且血漿中 Gpld1 的循環水平不會隨年齡的增長而變化。為了直接檢測 Gpld1 對老年小鼠海馬的作用,研究促使 Gpld1 在肝臟中過量表達,資料表明選擇性增加肝臟衍生的全身性 Gpld1 濃度足以改善老年海馬的成人神經發生和認知功能

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為進一步描述肝源性 Gpld1 的作用的中樞及外周機制。研究初步表明,GPI 錨定底物裂解下游的信號級聯的系統性變化與 Gpld1 和運動的有益作用相關。透過進一步分析,發現肝臟衍生的全身性 Gpld1 的酶促活性對於其對衰老海馬的作用是必要的。

圖片來源:Science

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然而,研究人員在運動小鼠的大腦中並沒有發現多少 Gpld1,這表明它似乎沒有穿過血腦屏障。相反,它促進大腦的作用可能來自於從許多類型的細胞膜中分離出某些其他蛋白質。這些釋放出來的分子隨後進入血液,降低炎症和凝血過程,這些過程與老年痴呆症和認知能力下降有關。Villeda 的研究小組現在 希望能找到一種類似於這種效果的藥物,並將其用於身體虛弱而無法鍛鍊的老年人。

文章總結

運動對老年大腦的有益作用可以透過給予血液成分來傳遞,首次確定了肝源性 Gpld1 作為其中關鍵因子,並推測由於 GPI 錨定底物裂解下游的信號級聯也可能參與其中。該研究很好解釋了循環血液因素賦予老年人鍛鍊的有益效果。

目前,Villeda 實驗室正全力研究 Gpld1,以搞清楚 Gpld1 究竟是如何與其他生化信號系統相互作用,最終發揮有益大腦的作用。我們也希望研究者能將這些謎底慢慢解開,為年齡相關疾病的治療帶來新的希望

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參考資料

[1] Horowitz A M, Fan X, Bieri G, et al. Blood factors transfer beneficial effects of exercise on neurogenesis and cognition to the aged brain[J]. Science, 2020, 369(6500): 167-173.

[2] Sorrells S F, Paredes M F, Cebrian-Silla A, et al. Human hippocampal neurogenesis drops sharply in children to undetectable levels in adults[J]. Nature, 2018, 555(7696): 377-381. https://doi.org/10.1038/nature25975.

[3] Nuñez T, Flores J V. Application of air nanobubbles in washing sewage of a Soft drink bottling plant [Aplicación de nanoburbujas de aire en aguas residuales de lavado de una Embotelladora de Bebidas Carbonatadas][J]. Journal of Nanotechnology, 2019, 3(1): 1-7. https://doi.org/10.1038/s41591-019-0375-9.

[4] Scudellari M. Blood to blood[J]. Nature, 2015, 517(7535): 426. https://doi.org/10.1038/517426a.

題圖來源:站酷海洛 Plus
來源:丁香學術

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