Nat Neurosci:小腦多巴胺D2受體調節社交行為

長期以來,小腦一直被認為僅參與協調運動,包括控制姿勢、平衡和凝視方向。然而,越來越多的證據表明小腦也參與認知和情感能力以及社互動動。已有研究表明小腦中存在稀疏的多巴胺(DA)神經支配

雖然小腦中表達多巴胺D1受體的神經元在認知中的作用已被揭示,但由於缺乏D2Rs在小腦中表達和分佈的共識,其作用研究受到很大阻礙。

近日,法國蒙彼利埃大學的

近日,法國蒙彼利埃大學的Emmanuel Valjent、Laura Cutando等研究人員合作在Nature Neuroscience上發表論文,揭示了小腦D2Rs在調節社互動動中的作用。

全國自閉症學術討論群

-留言:自閉症研究群-

D2R細胞在小腦神經元中的分佈

首先使用D2-RCE並帶有eGFP的轉基因小鼠和D2-RiboTag轉基因小鼠來表徵小腦中含有D2R的細胞,發現小腦D2R神經元優先定位於小腦皮層(cerebellum cortex,CC)[Fig.1a,b]。

為了進一步擴大對小腦D2R細胞分佈的分析,對D2-RiboTag小鼠的矢狀和冠狀切片的HA陽性細胞量化分析,發現高比例CC HA細胞位於浦肯野細胞層(PCL)。

(PCL)

Figure 1 D2-RCE和D2-RiboTag小鼠小腦中D2R表達細胞的分佈

D2R細胞優先在浦肯野細胞中表達

接下來使用RiboTag方法表徵D2R細胞的分子特性。結果發現PC中存在編碼D2R的mRNA[Fig.2a-d],而小腦顆粒細胞(GrCs)和單極刷狀細胞(UBCs)中缺乏D2Rs。

此外,部分籃狀細胞(BCs)、星狀細胞和Lugaro(LCs)細胞也表達D2Rs。而少突膠質細胞、小膠質細胞和星形膠質細胞中缺乏D2Rs表達[Fig.2g]。利用RT-PCR檢測D2R的兩個主要異構體,識別到Drd2L同種型的高強度條帶,表明D2R主要表達在突觸後區室中[Fig.2h]。

Figure 2 小腦D2R細胞的分子特性
Figure 2 小腦D2R細胞的分子特性

Figure 2 小腦D2R細胞的分子特性

D2R調節浦肯野細胞的興奮性傳遞

在紋狀體中D2R激活會降低AMPA誘發的反應,但不清楚D2R激活對PCs AMPA介導傳遞的影響。通過蛋白免疫印跡和電生理實驗發現,直接激活D2R可能會降低對PC的突觸興奮[Fig.3a,b]。

同時,利用PC-D2R-cKO基因鼠也表明PC表達的D2R參與調節浦肯野細胞的興奮性傳遞[Fig.3f-h]。

[Fig.3f-h]

Figure 3 小腦D2R的激活會降低GluA2的磷酸化,並調節浦肯野細胞上的突觸激活

浦肯野細胞中的D2R調節社交行為

既然D2Rs調節PCs的興奮性傳遞,作者首先通過行為學檢測了PCs D2R敲除後對運動和協調能力的影響。結果發現PC-D2R-cKO小鼠運動和協調能力良好。

通過三箱社交試驗發現,PC-D2R-cKO小鼠比對照組花費更多時間與stranger交流,這表明PC中缺乏D2R可能會增強社互動動[Fig.4]。

[Fig.4]

Figure 4 浦肯野細胞中缺乏D2R的小鼠的社交行為增強

接著在PCs中特異性過表達D2R,與對照組相比,PC-D2R-OE小鼠與stranger互動時間顯著減少[Fig.5]。結果表明,PC中D2R的上調降低了社交能力並損害了社會偏好

Figure 5 浦肯野細胞D2R過表達會損害社交行為

Crus I/II小葉中的浦肯野細胞

D2R水平調節社會行為

Crus I/II小葉與社會行為的控制有關,而Crus I中呈現出高比例的PC-D2R神經元。於是,作者研究了僅敲除Crus I/II小葉中PC D2R的小鼠的社交行為。結果發現,僅在Crus I/II小葉中降低D2R表達的小鼠與stranger互動的時間比與熟悉的小鼠的互動時間更多[Fig.6]。

Figure 6 浦肯野細胞Crus I/II小葉中缺乏D2R的小鼠社交行為增強

相反,在Crus I/II小葉中過表達D2R的小鼠與stranger的互動時間明顯少於與熟悉小鼠的互動時間[Fig.7]。

Figure 7 在浦肯野細胞Crus I/II小葉中過表達D2R的小鼠社交能力降低

結 論

本研究揭示了PC中功能性D2R的存在以及它們的激活如何控制突觸神經傳遞和社交能力。這些發現證明了D2R在PC功能中的新作用,並將小腦D2R表達水平與社會行為聯繫起來。未來的研究有必要進一步弄清楚小腦D2R在攻擊性行為、獎賞行為或社交行為增強中的作用。

參考文獻

Cutando, Laura et al. 「Cerebellar dopamine D2 receptors regulate social behaviors.」 Nature neuroscience, 10.1038/s41593-022-01092-8. 16 Jun. 2022, doi:10.1038/s41593-022-01092-8

編譯作者:Young(brainnews創作團隊)

校審:Simon(brainnews編輯部)

相關文章