傳染病一直是推動人類演化的巨大選擇壓力。近日發表在頂尖學術期刊《自然》上的一項新研究，通過前沿的古 DNA 測序技術，證實人類歷史上臭名昭著的一場瘟疫——黑死病已經「刻進 DNA」，對人類免疫系統的進化產生了強烈影響：它改變了免疫相關基因的變體在人群中的頻率，而這種變化影響了如今人們對傳染病的免疫能力，以及患上自身免疫疾病的風險。
1346 年，這場由鼠疫耶爾森菌（Yersinia pestis）引起的瘟疫從地中海沿岸開始，席捲歐洲、亞洲和北非，使這些地區的人口減少了 30%～50%。一些人口稠密的地區，黑死病甚至殺死了半數人口。持續 8 年的嚴重暴發，據估計死亡人數達到 2000 萬人，此後疫情又蔓延了長達 500 年，直到 19 世紀才逐漸消失。
這場大流行被稱為人類有歷史記錄以來最黑暗的一段時期，給人類社會造成了巨大影響。自然，人們也早就猜測，如此致命的一種傳染病，很可能在人類的基因組中進行了自然選擇，強有力地影響了人類進化。
換言之，倖存者可能在某些基因位點上有特定的序列，從而更有可能生存下來。「即便是輕微的優勢，也意味著生死存亡的區別。而達到生殖年齡的倖存者可以把他們的基因傳遞下去。」研究通訊作者之一、加拿大麥克馬斯特大學的進化遺傳學家 Hendrik Poinar 博士認為。
隨著如今測序技術的發展，科學家可以從幾百年前的死者身上提取 DNA 進行測序，並與今天的人群做對比。現在，科學家們終於對於這種進化的力量給出了非常直接的證據。
![倫敦的一座黑死病公墓，研究人員正從遺骸中提取 DNA（圖片來源：參考資料 [3] ；Credit：倫](https://img3.vitomag.com/8a/e4/8ae43f77640879c3e0dd958bcb035d7d5e739244.jpg)
▲倫敦的一座黑死病公墓，研究人員正從遺骸中提取 DNA（圖片來源：參考資料 [3] ；Credit：倫敦考古博物館）
由美國芝加哥大學、加拿大麥克馬斯特大學、法國巴斯德研究所等機構組成的一支國際研究團隊，總共從 206 具屍體遺骸中提取了 DNA 樣本進行測序分析。這些死者葬於倫敦或丹麥，都死於 1340 年代末，也就是黑死病席捲當地的前後，有些死於瘟疫來臨前，有些死於黑死病，有些從瘟疫中倖存，歷史記錄和放射性碳測定等方法確認了這一點。
「我們用一種非常直接的方法，評估了單一病原體對人類進化的影響。」該研究的共同通訊作者之一、芝加哥大學的 Luis Barreiro 教授指出，「據我所知，這是首次證明黑死病確實是人類免疫系統進化的一個重要選擇壓力。」
▲研究人員從牙齒樣本上提取 DNA，識別死於黑死病的人與倖存者的基因差異（Credit: Matt Clarke/麥克馬斯特大學）
為了確定黑死病期間決定生死的關鍵基因差異，研究人員專門針對一組免疫相關基因的序列進行了分析。最終，他們從數百個基因變體中確定了 4 個基因變體與人們對鼠疫耶爾森菌的免疫能力有最明顯的關係，可以增強或削弱人感染鼠疫耶爾森菌的可能性。
尤其是一條叫做 ERAP2 的基因，與疾病易感性的聯繫特別緊密。在這個基因上擁有一個特定變體（被稱為 rs2549794）的兩個複製的人，在黑死病大流行期間的存活率明顯更高。這是因為，這個變體能產生全長版的 ERAP2 轉錄本，因此製造出更多的功能性蛋白質，幫助免疫系統識別感染。而其他變體產生的轉錄本較短，製造出的蛋白質產物功能不足。
「根據我們的估計，在黑死病大流行期間，擁有兩份 rs2549794 變體的人比那些擁有兩份無功能變體的人有更大的可能倖存下來。」Barreiro 教授解釋。
![黑死病對人類基因組上免疫基因位點的選擇壓力（圖片來源：參考資料 [1]）](https://img3.vitomag.com/3c/73/3c736f3a26978e939a828e65b026a5f5dddbd5ca.jpg)
▲黑死病對人類基因組上免疫基因位點的選擇壓力（圖片來源：參考資料 [1]）
這一點還在活細胞實驗中得到了驗證。研究小組用鼠疫耶爾森菌感染現代人的免疫細胞，發現表達兩個 rs2549794 變體複製的巨噬細胞比沒有該變體的巨噬細胞，能更高效地中和病菌。「這些結果支持古 DNA 證據，即 rs2549794 對鼠疫有保護作用。」研究團隊的 Javier Pizarro-Cerda 博士指出。
更有意思的是，研究人員還發現，進化對同一個基因的自然選擇有一種平衡。雖然 ERAP2 的「好」等位基因在數百年的瘟疫流行期間提供了巨大的保護作用，然而到了現在，這個基因變體卻與自身免疫性疾病有關，會增加炎症性腸病、類風溼關節炎等自身免疫疾病的患病風險。反過來說，今天人群中流行的一些自身免疫疾病表型，或許是人類經歷傳染病大流行後的自然選擇結果。
「關於病原體如何塑造人類進化有很多討論，能夠真正證明哪些途徑和基因是作用目標，有助於我們了解是什麼讓人類適應並生存至今，」Barreiro 教授總結說。古往今來，始終有不同的病原體在持續影響著人類，大流行病曾經塑造了人類對疾病的易感性，在未來也很可能繼續塑造著人類。
題圖來源：站酷海洛
參考資料：
[1] Jennifer Klunk et al., Evolution of immune genes is associated with the Black Death. Nature (2022) Doi: https://doi.org/10.1038/s41586-022-05349-x
[2] Rapid natural selection during the Black Death. Nature (2022) Doi: https://doi.org/10.1038/d41586-022-03160-2
[3] The Black Death shaped the evolution of immunity genes, setting the course for how we respond to disease today. Retrieved Oct. 19, 2022 from https://www.eurekalert.org/news-releases/968144
[4] Selection of human immune-related genes was driven by the Black Death. Retrieved Oct. 19, 2022 from https://www.eurekalert.org/news-releases/967985
