導讀
隨著生活水平的提高，肥胖在人群中越來越普遍，已成為威脅人類健康的全球性公共衛生問題。肥胖的根本原因是能量攝入和消耗之間的不平衡，而提起減肥，更無外乎是「管住嘴，邁開腿」。
近年來在減肥圈中有一種備受關注的一種飲食模式——限制時間飲食（Time-restricted feeding, TRF），就是將進食時間限制在一天的特定時間段內。不久前，因為沈騰成功減肥而被推上微博熱搜的「168 飲食法」也正是限時飲食的一種常見形式。此前，已有不少研究表明限制時間飲食對代謝健康有諸多好處，還可以幫助延緩衰老。
今日，美國西北大學範伯格醫學院的研究團隊在Science發表的最新研究Time-restricted feeding mitigates obesity through adipocyte thermogenesis，又一次揭示了限時飲食在控制體重和改善代謝健康中的作用。研究發現，在生物鐘的活動階段進食，脂肪組織會通過增強產熱作用燃燒更多的卡路里，從而減緩肥胖的發展。
圖片來源：Science
主要研究內容
飲食的晝夜節律紊亂通過減少能量消耗促進肥胖
研究人員發現，僅在小鼠的非活動期間（白天）餵養高脂肪食物（HFD），會導致小鼠體重增加較快。為了探究這種體重增加的最初影響是否源於能量消耗的改變，他們將小鼠置於熱中性狀態（30℃），這個溫度被定義為小鼠在維持體溫時消耗能量最少的狀態。在 30℃ 溫度下監測小鼠能量代謝，可揭示飲食誘導產熱對能量平衡的貢獻，強調了與體溫維持無關的促進全身代謝率的途徑。
研究人員給小鼠餵食高脂食物，進食時間分別設置為任意時間進食、活動期間（夜晚）進食、以及不活動期（白天）進食。在 1 周的時間中，與在夜晚進食高脂飲食的小鼠相比，白天進食的小鼠顯示出體重的增加，以及呼吸交換比節律的改變。以體重為協變數的能量消耗分析結果顯示，只在夜晚進食的小鼠的總能量消耗與體重的斜率高於只在白天進食的小鼠。這些結果表明，在非活動期進食會導致體重增加，有部分原因是能量消耗的減少。
圖片來源：Science
Zfp423基因敲除增加脂肪產熱可改善代謝健康
為了確定增加脂肪細胞產熱是否可以飲食帶來的阻止體重增加和代謝健康問題，他們使用了Zfp423基因敲除小鼠，該基因的缺失會使得脂肪的產熱作用增強。結果發現，脂肪細胞特異性Zfp423缺失後，即使在非活動期餵食 HFD，也可以防止體重的增加和提高糖耐量。這表明，增強脂肪細胞產熱可以減少非活動期攝食帶來的體重增加。
圖片來源：Science
接下來，他們使用代謝組學分析評估了脂肪細胞特異性缺失Zfp423後的代謝特徵改變。與對照組相比，他們在Zfp423缺失的脂肪細胞中發現了 29 種差異的代謝物，包括肌酸、丙酮酸和乳酸的丰度增加，三磷酸腺苷、磷酸肌酸和乳酸的丰度減少等。這些證據表明，Zfp423的缺失通過增加呼吸、增加糖酵解的葡萄糖通量和肌酸循環來促進脂肪細胞的產熱。
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BAT 和 iWAT 中轉錄特徵的差異
通過對小鼠轉錄組進行測序，研究人員在棕色脂肪組織（BAT）和腹股溝白色脂肪組織（iWAT）中發現了預期的脂肪細胞特異性基因表達的富集。通路富集分析結果顯示，與內分泌信號通路、代謝通路、細胞維持通路在 ZT7-19 (Zeitgeber time 7 to 19) 上調；而在相反的時間階段，他們卻觀察到與 TCA 循環、產熱、氧化磷酸化和晝夜節律相關的通路上調。
圖片來源：Science
脂肪細胞生物鐘通過肌酸調節代謝健康
上述的資料表明，脂肪細胞生物鐘可能影響生物能量轉錄因子的激活或依賴於肌酸代謝激活。為了研究在脂肪細胞缺乏核心時鐘激活因子 Bmal1 的小鼠中增加肌酸的丰度是否可以恢復飲食誘導的脂肪產熱作用。他們對 Bmal1-KO 和對照組小鼠補充肌酸，結果發現肌酸的補充在很大程度上抑制了體重的增加，恢復了葡萄糖穩態的損失。
圖片來源：Science
因此，脂肪細胞時鐘功能的降低可能通過破壞肌酸節律代謝來驅動 HFD 小鼠的代謝缺陷。為了驗證這一點，他們構建了誘導 Bmal1 的脂肪細胞特異性轉基因小鼠（Bmal1-Tg 小鼠）。當 Bmal1-Tg 小鼠被喂以高脂飲食時，它們的進食和活動節律與對照組小鼠相似，但體重增加要比對照組小鼠更少。根據體重調整耗氧量後的結果顯示，Bmal1-Tg 小鼠在活動和非活動期的耗氧量都顯著增加。Bmal1-Tg 小鼠肌酸循環增加，葡萄糖耐量也得到改善。
這一結果表明，放大脂肪細胞的核心時鐘節律可以增加機體的能量消耗，減少體重增加。
圖片來源：Science
結語
綜上所述，該研究評估了限時進食（TRF）對餵食高脂肪飲食（HFD）小鼠的影響。研究結果表明，當小鼠在日常晝夜節律週期的活動階段（夜間）進食時，它們會通過脂肪細胞產熱燃燒更多的卡路里，從而保護它們免受飲食引起的肥胖。
這種增強的產熱取決於脂肪細胞的生物鐘和無效肌酸循環。在脂肪細胞肌酸水平降低的小鼠模型中，即使進食與活動期同步，脂肪細胞產熱不能增強，會導致體重增加；而通過補充肌酸的補充可以在很大程度上抑制體重增加。
這一發現有助於解釋限時飲食益處的潛在機制，以及晝夜節律紊亂如何導致代謝性疾病，也為控制體重和改善代謝提供了新的方向。
「人類的限時進食似乎是一種有希望的減輕體重和改善代謝健康的方法，幾乎沒有副作用，」Damien Lagarde 和 Lawrence Kazak 發表了相應的觀點文章，並表示：「這一研究工作擴展了我們對限時進食益處背後的機制的了解。」
圖片來源：Science
補充說明：小鼠是非常典型的夜行性動物，白天休息，夜晚活動，其進食行為基本上發生在夜間。而對於人類來說，日常晝夜節律週期的活動階段是白天，即限制時間飲食的進食時間應限制在白天。
題圖來源：站酷海洛
參考文獻：
1. Chelsea Hepler, et al., Time-restricted feeding mitigates obesity through adipocyte thermogenesis. Science. 2022.
2. S. Cienfuegos, et al., Effects of 4- and 6-h time-restricted feeding on weight and cardiometabolic health: A randomized controlled trial in adults with obesity. Cell Metab.32, 366–378.e3 (2020).
3. J. F. Rahbani, et al., Spiegelman, L. Kazak, Creatine kinase B controls futile creatine cycling in thermogenic fat. Nature590, 480–485 (2021).
