免疫細胞抗腫瘤效果存疑?關鍵在於細胞的「好」與「壞」

腫瘤微環境自古乃「兵家」必爭之地,以 T 細胞等免疫細胞為首的「友軍」陣營和以腫瘤為主的「敵軍」陣營相互抗衡,雙方陣營的強弱決定了癌症治療的療效。雖然免疫療法給癌症患者帶來了無限希望,仍存在一定的臨床挑戰:為什麼有的療法只對部分患者有效?問題的關鍵在於,腫瘤浸潤免疫細胞的種類多樣性以及同一類細胞的異質性。唯有找到真正的「友軍」才能一招制敵!

是敵是友/是好是壞,一探究竟

近日,瑞士日內瓦大學、美國哈佛醫學院和路德維希癌症研究所的研究者們在Cell期刊發表了題為《A neutrophil response linked to tumor immunotherapy》(免疫治療中與腫瘤控制相關的中性粒細胞反應)的研究。結果表明中性粒細胞在癌症免疫治療的作用中呈現雙面性[1]

文章截圖

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根據細胞表面的分子標記,這些中性粒細胞可分為兩類:一類可促進腫瘤的生長,另一類則抑制腫瘤的進展。未來隨著對中性粒細胞生物學的研究更加成熟,在腫瘤治療領域或將再迎來一大強將,為患者帶來更加新型的治療策略。

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曾經的遺珠

中性粒細胞是應對感染而出現的急性炎症細胞,由於其成熟後無法繼續增殖,而且半衰期短,人們認為它只能在發揮特定的免疫功能,因此未得到過多關注。

近年的研究發現,中性粒細胞不但擁有更長的存活時間,而且能夠從損傷部位反向循環中遷移,在淋巴器官中可以促進 T 細胞的增殖和功能。結合中性粒細胞本身的功能特徵,可能對腫瘤治療有重要作用。

中性粒細胞發育

中性粒細胞在骨髓中產生,多能粒細胞-單核細胞祖細胞(GMP)向中幼粒細胞發育的過程中,會經歷早幼粒細胞、骨髓細胞、轉移幼粒細胞、帶狀細胞這幾個階段,最後是成熟的中性粒細胞,每個階段有獨特的基因表達特徵。有人認為,在腫瘤中這幾種的亞型會產生不同的細胞群,與腫瘤的發生發展相關[2]

(Front Physiol. 2018)

未成熟的中性粒細胞能夠從骨髓中被直接釋放,在外周隨著衰老而產生不同的表型和功能[3]。而且骨髓外成熟的中性粒細胞也具有異質性,通過 CyTOF 分析,腫瘤患者體記憶體在至少7種成熟的中性粒細胞亞群。

這些異質性中性粒細胞的發現,為我們了解其在腫瘤中的作用以及制定治療方法中發揮重要作用。我們可以通過某些標誌物的差異表達來觀察不同成熟狀態下中性粒細胞的異質性。

eNep/ProNeu:早期中性粒細胞祖細胞;PreNeu:中性粒細胞前體

(Nat Rev Cancer.2020)

相愛相殺,愛恨交織

中性粒細胞是血液中最豐富的免疫細胞,也是腫瘤浸潤最多的免疫細胞之一。腫瘤微環境中的細胞因子信號、表觀遺傳學信號等誘導中性粒細胞發生極化,變成抗腫瘤的 N1 型 TANs,或促腫瘤的 N2 型 TANs。

促癌作用:腫瘤的發生與祖細胞增殖和功能增強的致癌性突變、腫瘤前炎性環境的建立有關。中性粒細胞在炎症反應中重要地位自然在腫瘤發生過程中有重要意義,它通過以下方式,促進腫瘤發生[4-6]

● 暴露於致癌物時,中性粒細胞通過產生活性氧(ROS),加重 DNA 氧化損傷,促進腫瘤發生。

● 在 TME 中,中性粒細胞功能受到干擾,表現出高度重塑。腫瘤相關中性粒細胞(TANs)通過釋放中性粒細胞外陷阱(NET)增強腫瘤細胞的增殖。

● 中性粒細胞誘導鋅指蛋白 SHAI1 的表達,通過缺氧促進腫瘤細胞上皮間充質轉化(EMT),而且 SHAI1 會繼續促進中性粒細胞的募集。

● 通過促進血管新生。

● 腫瘤細胞中 NOTCH1 的激活,使中性粒細胞響應 TGF-β 信號而發揮免疫抑制作用。並且細胞上還會表達 PD-L1。

● 釋放的 NET 能夠保護腫瘤細胞免遭 CTL 的毒性殺傷。

● 促進腫瘤炎症發生、γδT 細胞活化。

(摘自閒談 Immunology 《中性粒細胞與腫瘤免疫》)

(Nat Rev Immunol. 2022)

抑癌作用:中性粒細胞在抑制腫瘤生長和轉移方面也具有一定作用。

● 中性粒細胞能夠誘導腫瘤從基底層脫離,阻止腫瘤生長。

● 釋放 NO(一氧化氮) 殺死腫瘤細胞。

● 通過 Fc 介導的質膜攝取殺傷腫瘤。

● 增加 TME 中 INFγ 量,使巨噬細胞分泌 IL-12,促進 αβT 細胞的腫瘤抑制作用。

● 與 APC 雜交融合,從而增強 T 細胞的腫瘤抑制作用。

(摘自 閒談 Immunology 《中性粒細胞與腫瘤免疫》)

(Nat Rev Immunol. 2022)

緊跟熱點研究

2022 年 11 月 9 日,北京大學第一醫院腫瘤轉化研究中心張寧團隊與北京大學生物醫學前沿創新中心(BIOPIC)張澤民團隊、北京大學人民醫院肝膽外科朱繼業團隊合作,在Nature發表題為《Liver tumour immune microenvironment subtypes and neutrophil heterogeneity》(肝癌免疫微環境亞型和中性粒細胞異質性)的研究論文[7]

文章截圖

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該研究首次在單細胞精度定義了肝癌的五種免疫微環境亞型,首次全面揭示腫瘤相關中性粒細胞(TANs)的異質性,發現並驗證 CCL4+、PD-L1 + TANs 兩個關鍵亞群的促腫瘤機制,最終通過構建小鼠肝癌模型,逐步深入地證明靶向腫瘤相關中性粒細胞有望形成新的肝癌免疫治療方案,這些成功為肝癌的基礎研究和臨床診療提供了關鍵資訊。

腫瘤免疫微環境的 5 種亞型示意圖

腫瘤免疫微環境的 5 種亞型示意圖

在 5 種亞型的免疫排斥型中,細胞毒性 T 細胞(GZMK + CD8 + T 細胞)也在該種模型中富集。使用多重免疫組化(mIHC)觀察到 GZMK + CD8 + T 細胞主要位於基質中,但被排除在腫瘤區域之外,這表明這些被免疫排斥的 T 細胞實際上具有細胞毒性,而不是耗竭。

GZMK + CD8 + T 細胞(CD8 和 GZMK)、成纖維細胞(α-SMA)和內皮細胞(VON)在 TIME-IE 中的染色

mIHC 揭示了 PD-L1 + 中性粒細胞和 PD1 + CD8 + T 細胞的物理接近性,支持它們的直接相互作用。這些結果共同證明 PD-L1 + TANs 抑制原發性肝癌中的細胞毒性 CD8 + T 細胞。

白色箭頭:PD-L1 + CD66b+ 細胞;青色箭頭:PD1 + CD8 + T 細胞黃色箭頭:PD-L1-CD66b + 細胞;紅色箭頭:PD1 – CD8 + T 細胞

根據這項頂級研究,艾克發生物正式推出成熟的 Ready-to-go 方案——AE-19 免疫探索包多重免疫組化 mIHC 服務項目,主要是針對 TiME 與中性粒細胞/腫瘤相關中性粒細胞 TANs(Tumor Associated Neutrophils)

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Panel 細胞表型

Panel 細胞表型:

● 腫瘤相關中性粒細胞 TANs

● 促癌中性粒細胞 Pro-Tumor Neutrophil

● 抑癌中性粒細胞 Anti-Tumor Neutrophil

● 細胞毒性 T 細胞 Cytotoxic T Cell

● 免疫檢查點 Immune Checkpoint

Nature 主刊同款—— 是否能打動深耕學術的你呢?

艾克發生物其他固定 Panel 服務:

內容策劃:潘成
內容策劃:潘成

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內容審核:邱天天

題圖來源:圖蟲創意

參考文獻

[1]. Gungabeesoon J, Gort-Freitas NA, Kiss M, et al. A neutrophil response linked to tumor control in immunotherapy[J]. Cell. 2023 Mar 30;186(7):1448-1464.e20.

[2]. Rosales C. Neutrophil: A Cell with Many Roles in Inflammation or Several Cell Types? Front Physiol. 2018 Feb 20;9:113.

[3]. Jaillon S, Ponzetta A, Di Mitri D, et al. Neutrophil diversity and plasticity in tumour progression and therapy. Nat Rev Cancer. 2020 Sep;20(9):485-503.

[4]. Hedrick CC, Malanchi I. Neutrophils in cancer: heterogeneous and multifaceted. Nat Rev Immunol. 2022 Mar;22(3):173-187.

[5]. Wculek SK, Bridgeman VL, Peakman F, Malanchi I. Early Neutrophil Responses to Chemical Carcinogenesis Shape Long-Term Lung Cancer Susceptibility. iScience. 2020 Jul 24;23(7):101277.

[6]. Cristinziano L, Modestino L, Loffredo S,et al. Anaplastic Thyroid Cancer Cells Induce the Release of Mitochondrial Extracellular DNA Traps by Viable Neutrophils. J Immunol. 2020 Mar 1;204(5):1362-1372.

[7]. Xue R, Zhang Q, Cao Q, et al. Liver tumour immune microenvironment subtypes and neutrophil heterogeneity. Nature. 2022 Dec;612(7938):141-147.

https://www.cn-healthcare.com/articlewm/20221108/content-1462980.html

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