很多癌症患者出現明顯身體不適，前往醫院尋求診斷的時候往往已經是癌症中晚期了。在早期，癌症只是在默默發生，人體可能症狀很輕微甚至沒有症狀，這就給預防和及時治療癌症帶來了很大的挑戰。
但任何事情都不可能一蹴而就，癌症的發生也是如此。當一個細胞出現癌基因突變，選擇逃避死亡而不受限制地複製，再到擴大種群形成腫瘤組織，它一定會有一個發展過程。其中某些遺傳變化是不同於正常細胞的，如果科學家能夠了解這些變化，那麼我們將不再只能被動地等待癌細胞擴增，而是在源頭消滅它們。
近期《自然》的一篇新論文就帶來了令人欣喜的結果，作者觀察了從具有單一癌症突變的細胞，演化到一大群具有顯著遺傳變異的癌症組織的全過程，他們確認癌細胞的叛變歷程是有跡可循且類似的，這使得提早阻止癌症發生有了可能。
在此前的工作中，研究團隊就發現有些癌細胞天生就要更壞，特定的結直腸癌細胞在腫瘤還沒有植物種子大小之前，就能夠發生轉移。這主要是由一種名為PTPRT的基因突變引起的，其引起的連鎖反應會增加 STAT3 蛋白活性，提升癌細胞存活率。
「早期基因組的變化似乎決定了後來發生的事情，許多事情在腫瘤形成之前就發生了，」研究的通訊作者Christina Curtis教授表示，這一次她與同事構建了一批特殊的胃類器官，模擬縮小版的人類胃部。
他們嘗試在細胞中阻斷了抑癌基因TP53，將其作為癌症啟動的事件，推動細胞走向癌變。接下來，他們就等待細胞自行演化了，每兩週研究者會檢查一下類器官中的基因變化，一共持續了兩年。
儘管演化是隨機的，但基本路徑卻差不多，TP53突變的細胞會逐漸產生染色體缺失造成的非整倍體，特定區域的基因會在早期持續丟失，這可以賦予細胞更明顯的生存優勢，比如 3 號染色體和 9 號染色體會在培育 200 天左右反覆發生，時間越往後發生頻率越低，這也提示這一改變對癌細胞早期的生存優勢有利，比如 9 號染色體缺失的部分會包含腫瘤抑制因子 CDKN2A 的編碼基因。
▲TP53的突變會引起細胞產生非整倍性從而獲得特定生長優勢（圖片來源：參考資料 [2]）
在演化過程中，一些細胞克隆生存優勢會因為某一個基因片段的擴增增加，從而勝過其他突變細胞，獲得生長優勢。「但這種變化會以一種固定的方式發生，比如一些變化會在胃癌，或癌前病變中經常觀察到，這說明它們的起源有一定程度的可預測性。」Curtis 教授表示。
通過檢測這些基因變化，染色體水平，就能提早發出癌變的預警。不過，由於受限的演化過程只會侷限於早期，作者強調了更早期的檢測會更準確也更有必要。研究團隊計劃在其他組織類型中重複實驗，並在TP53突變以外用其他突變啟動癌症發生。
題圖來源：站酷海洛
參考資料：
[1] Cancer’s origin story features predictable plot line, researchers find. Retrieved July 14, 2023 from https://medicalxpress.com/news/2023-07-cancer-story-features-plot-line.html
[2] Kasper Karlsson et al, Deterministic evolution and stringent selection during preneoplasia, Nature (2023). DOI: 10.1038/s41586-023-06102-8
