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問渠哪得清如許，為有源頭活水來
—— 朱熹《觀書有感》
暑假即將結束，新學期開始之際你有沒有立些 flag？持續關注我們的三句話欄目，拓寬研究視野和思維深度，讓你的 flag 都能實現。
1. Cell: 細胞不止會遷移，還會「走迷宮」！
中性粒細胞遷移到被感染的組織進行免疫，腫瘤細胞遷移到其他組織形成新的病灶，這些都是細胞遷移的表現。早期的研究發現，細胞在遷移過程中具有一定的趨化性，但是仍不清楚細胞在遷移過程中如何進行路徑選擇。
英國 Robert H. Insall 團隊在 Science 發表了題為 Seeing around corners: Cells solve mazes and respond at a distance using attractant breakdown 的研究論文， 該研究證實細胞是透過降解趨化因子的方式來判斷和識別最有利的路徑。更有趣的是，研究人員將細胞分別將小鼠胰腺癌細胞和黏液黴菌放進迷宮，它們竟然能走出迷宮。
圖片來源：Science
細胞「走迷宮」
2. 還在拍腦門決定是否探索新課題？—— 其實是這個神經迴路在起作用
在一個不確定、變化和開放的環境中，成功的行為在很大程度上取決於是否有能力在繼續進行中的戰略或探索新的選擇之間做出決定。成功學大師會告訴你一大堆理論，務實的生物學家直接剖析做出成功決策的大腦。
一個來自法國的三人研究團隊發現人類內側前額葉皮層（MPFC）是大腦中主要處理這一困境決策的部分。腹側 MPFC 根據行動結果推斷正在進行的行動計劃的可靠性。它主動地將結果標記為學習信號，以更好地利用這一計劃，或者作為探索新計劃的潛在觸發因素。然後，背側 MPFC 評估動作結果，併產生一種適應性行為策略。他們的研究論文 Neural mechanisms resolving exploitation-exploration dilemmas in the medial prefrontal cortex 發表在 Science 上。
圖片來源：Science
3. Nature 封面：腫瘤壞死因子調節腺體幹細胞的多能性
乳腺和前列腺這類腺體組織的上皮由相鄰的管腔細胞層（luminal cells, LCs）和基底細胞層(basal cells, BCs) 組成。當組織受損時，分化後的細胞全能性會被逆轉，從而讓基底幹細胞促進兩種細胞層的修復。
比利時布魯塞爾大學的 Cédric Blanpain 在 Nature 發表題為 Heterotypic cell–cell communication regulates glandular stem cell multipotency 的研究論文， 該研究表明基底幹細胞的潛能直接受到管腔細胞分泌的腫瘤壞死因子（TNF）的調節，TNF 由 LCs 分泌，相當於 BCs 全能性的抑制劑，當 LCs 受損後，BCs 中的 Notch、WNT 和 EGFR 通路被激活，修復受損組織。
圖片來源：Nature 封面
乳腺分支的基底細胞（紅色）和管腔細胞（綠色）
4. 傳播瘧疾的蚊子為什麼可以倖免？
蚊子可以傳播瘧疾，登革熱，腦炎等多種疾病，但是作為傳播中介，蚊子卻可以免於這些疾病的侵擾。Carolina Barillas-Mury 教授和 Oliver Billker 教授在 Science 共同發表了題為 Mosquito cellular immunity at single-cell resolution 研究論文。 他們使用單細胞測序技術，繪製了甘比亞按蚊和埃及伊蚊的免疫細胞圖譜。
研究人員在按蚊體內發現一種罕見的體型較大的免疫細胞，被稱為鉅細胞（megacyte），這類細胞可以表達脂多糖誘導腫瘤壞死因子（LL3），可參與抵抗瘧原蟲的免疫反應。
圖片來源：Science
5. 張鋒團隊再發 Science，新型工具酶未來可期
在細菌和古細菌中存在眾多針對病毒的防禦系統，這些防禦蛋白可以被改造成為基因編輯的工具，張鋒團隊在 Science 發表了題為 Diverse enzymatic activities mediate antiviral immunity in prokaryotes 的最新研究。
透過系統的防禦基因預測和異源重組，張鋒團隊發現了 29 種廣泛的抗病毒基因盒，它們介導了針對特定噬菌體的保護功能。這些系統結合了以前沒有參與抗病毒防禦的酶活性，包括 RNA 編輯和衛星 DNA 合成。
下一個基因編輯的 superstar 或許就在這裡面了。
圖片來源：站酷海洛 Plus
6. Ago 家族蛋白可參與 DNA 複製
春雨老師給這個蛋白家族做了波世界級的營銷宣傳
，但它具體的功能又是什麼呢？
Argonaute 家族蛋白可以識別各種不同類型的小 RNA 分子，從而在各種小 RNA 沉默途徑中發揮作用，我們之前的三句話也曾關注了丁酸梭菌中 Argonaute 蛋白（CbAgo）的 DNA 編輯能力（點選閱讀）。
麻省大學醫學院 Phillip D. Zamore 團隊在 Cell 發表最新研究成果，這篇題為 Thermus thermophilus Argonaute Functions in the Completion of DNA Replication 的研究論文報道了嗜熱棲熱菌（Thermus thermophilus）中 TtAgo 可以參與 DNA 複製。該研究表明當細菌內的拓撲異構酶被抑制時，TtAgo 可以幫助解開環狀 DNA 結構參與到複製過程。
圖片來源：Cell
7. 興風作浪的腸道微生物再作妖，這次禍害的是脊髓炎症
腸道微生物最近很忙 ——
來自日本的 Hiroshi Ohno 團隊在 Nature 發表了題為 Gut microorganisms act together to exacerbate inflammation in spinal cords 的研究論文。 研究人員發現來自腸道微生物的兩個不同的信號（L. reuteri 和 OTU0002）協同激活小腸中的自反應 T 細胞，從而刺激髓鞘少突膠質細胞糖蛋白（myelin oligodendrocyte glycoprotein, MOG）並加劇腦脊髓炎。
講真，對於無所不能的腸道微生物的研究有點「審美疲勞」了，遇到科研瓶頸的小夥伴不妨從腸道微生物這裡找一下新的研究思路。
圖片來源：Nature
接種 OTU0002 後小鼠迴腸細胞顯微圖像
8. 新冠感染竟然也男女有別
在全球範圍內，有 60% 的新冠疾病死者為男性，耶魯大學的 Akiko Iwasaki 團隊針對這一現象進行了更加深入的研究，他們的研究結果 Sex differences in immune responses that underlie COVID-19 disease outcomes 發表在 Nature 雜誌上。
研究人員發現，男性患者在病毒感染早期會產生更多的免疫細胞因子，更容易出現「細胞因子風暴」，造成肺積液並導致其他組織和器官的損傷。此外，女性患者的 T 細胞免疫反應比男性患者更強，這些原因導致女性患者有著更好的預後。這項研究還是具有一定的臨床指導意義的，在用藥和治療方面也可以考慮男女有別。
圖片來源：Nature
9. Nature 重大發現：HIV 病毒在 0.5% 的感染者體內複製受阻
在 HIV-1 感染者中的有不到 0.5% 的人在不接受抗逆轉錄病毒治療（ART）的情況下，能以某種未知的方式自發控制病毒複製，這類感染者被稱為「elite controllers」（精英控制者）。美國拉根研究所 Xu Yu 團隊在 Nature 發表了題為 Distinct viral reservoirs in individuals with spontaneous control of HIV-1 的研究論文， 該研究揭示了 elite controllers 控制病毒複製的原因。
研究人員發現 elite controllers 中的病毒插入位置不利於 HIV-1 整合，使病毒的轉錄受到抑制，使病毒處於休眠狀態。此外，他們發現一位 elite controllers 體內檢測不到完整的病毒序列，雖然現在無法解釋這種清除性自愈的機制，但是研究人員正致力於從這 0.5% 的人中找到治癒 99.5% HIV 感染者的方法。
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圖片來源：STEVE GSCHMEISSNER / SCIENCE SOURCE
10. 在這種動物體內找到可以自愈腫瘤的基因
小編再分享一篇關於腫瘤自愈的文章，這篇題為 Spontaneous Tumor Regression in Tasmanian Devils Associated with RASL11A Activation 的文章發表在 Genetics 雜誌上，Mark J. Margres 和他的研究團隊發現在袋獾體內 Ras 樣蛋白家族成員 11A（RASL11A）可以使袋獾面部腫瘤（DFTD）自行消退。
外號叫「塔斯馬尼亞魔鬼」的袋獾由於好鬥的習性使 DFTD 透過相互撕咬在種群中傳播，在拯救袋獾的過程中，研究人員觀察到少部分袋獾的面部腫瘤自然消退的現象。進一步研究發現 RASL11A 表達明顯降低了腫瘤細胞總體的增殖速率。雖然腫瘤消退可能是多種基因參與的結果，但是 RASL11A 可以作為一個抑制腫瘤的靶點繼續研究。
圖片來源：Genetics
11. Cell子刊丨清華大學傅肅能團隊揭示果糖有「毒」的祕密，代謝太快導致「毒性」
2020 年 8 月 19 日，清華大學生命科學學院傅肅能課題組在Cell Metabolism 上發表了題為：Triose Kinase Controls the Lipogenic Potential of Fructose and Dietary Tolerance（三碳糖激酶調控果糖脂肪合成潛力和飲食性果糖不耐受）的研究論文。（推薦閱讀）
該研究首次系統地揭示了果糖代謝特徵以及三碳糖激酶 TK 透過調控果糖代謝流向配比影響非酒精性脂肪肝發生和飲食性果糖耐受的機制。該項研究發現，果糖代謝的最大一個特點就是 「快」，而 「快」 是 「毒」 的根源。
圖片來源：Cell Metabolism
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參考文獻：
1. Luke Tweedy et al, Seeing around corners: Cells solve mazes and respond at a distance using attractant breakdown, Science, DOI: 10.1126/science.aay9792
2. Philippe Domenech et al, Neural mechanisms resolving exploitation-exploration dilemmas in the medial prefrontal cortex, Science, DOI: 10.1126/science.abb0184
3. Alessia Centonze et al, Heterotypic cell–cell communication regulates glandular stem cell multipotency, Nature, DOI:https://doi.org/10.1038/s41586-020-2632-y
4. Gianmarco Raddi et al, Mosquito cellular immunity at single-cell resolution, Science, DOI: 10.1126/science.abc0322
5. Linyi Gao et al, Diverse enzymatic activities mediate antiviral immunity in prokaryotes, Science, DOI: 10.1126/science.aba0372
6. Samson M. Jolly et al, Thermus thermophilus Argonaute Functions in the Completion of DNA Replication, Cell, DOI:https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.07.036
7. Eiji Miyauchi et al, Gut microorganisms act together to exacerbate inflammation in spinal cords, Nature, DOI:https://doi.org/10.1038/s41586-020-2634-9
8. Takehiro Takahashi et al, Sex differences in immune responses that underlie COVID-19 disease outcomes, Nature, DOI:https://doi.org/10.1038/s41586-020-2700-3
9. Chenyang Jiang et al, Distinct viral reservoirs in individuals with spontaneous control of HIV-1, Nature, DOI:https://doi.org/10.1038/s41586-020-2651-8
10. Mark J. Margres et al, Spontaneous Tumor Regression in Tasmanian Devils Associated with RASL11A Activation, Genetics, DOI:https://doi.org/10.1534/genetics.120.303428
11. Jelena Todoric et al, Fructose stimulated de novo lipogenesis is promoted by inflammation, Nature Metabolism, DOI:https://doi.org/10.1038/s42255-020-0261-2
12. https://science.sciencemag.org/content/suppl/2020/08/26/369.6507.eaay9792.DC1
