Nat Neurosci:師兄師姐結果不同,原來小鼠對氯胺酮的神經反應跟實驗者性別有關!

無法在實驗室之間(或內部)複製結果可能是由於未適當控制未識別的實驗變數導致的。人類實驗者的性別很少被視為可以影響實驗結果的生物變數。然而,齧齒動物區分人類實驗者性別的能力可以對其行為和/或生物反應產生可測量的影響。

因此,近日Todd D. Gould團隊在Nature Neuroscience雜誌上發表了他們最新的研究成果Experimenters’ sex modulates mouse behaviors and neural responses to ketamine via corticotropin releasing factor」,研究了實驗者性別對壓力誘導的適應不良行為的作用,以及男性與女性實驗者的氣味如何影響齧齒動物對藥物抗抑鬱藥治療的生物行為反應。

他們發現人類實驗者的性別會影響小鼠的行為以及影響施用速效抗抑鬱藥氯胺酮及其生物活性代謝物的反應。小鼠表現出對男性實驗者的氣味的厭惡,對女性實驗者的氣味的偏好以及男性實驗者處理時應激易感性增加。

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人類實驗者氣味調節行為反應

人類實驗者氣味調節行為反應

人類實驗者的性別是根據自我認同記錄的,本文使用術語「性別」(sex)來指代這種報告的分類。兩性小鼠始終表現出對雌性香味拭子的偏好(圖1a)。這種偏好可能是氣味驅動的,因為在用硫酸鋅鼻內處理使嗅覺喪失的小鼠中沒有觀察到這種偏好(圖1b)。

此外,當在用水蘸溼的拭子與人類男性或女性皮膚暴露的拭子之間進行選擇時,小鼠表現出對男性拭子的厭惡,而它們表現出對女性拭子的偏好(圖1c)。同樣,在實時地點偏好正規化中,小鼠表現出對男性實驗者穿的T恤的迴避,而它們表現出對女性實驗者穿的T恤的偏好(圖1d)。

作者接著發現小鼠在含有男性實驗者暴露拭子的迷宮手臂中花費的時間更少(圖1e,f)。在含有對照的迷宮手臂與女性實驗者拭子之間花費的時間沒有觀察到差異(圖1e,f)。

男性實驗者的氣味誘發了地方厭惡(圖1g,h),然而,在暴露於女性實驗者的氣味後,既沒有觀察到地方偏好也沒有觀察到厭惡(圖1g,h)。在蔗糖飛濺測試中,作者觀察到當暴露於男性實驗者的拭子時,小鼠表現出自我護理減少(圖1j),這是壓力增加的必然表現。

這些研究結果表明,人類實驗者的性別可能影響齧齒動物行為和測量行為結果的實驗。

圖1.小鼠在暴露於男性和女性實驗者氣味後表現出不同的行為反應

人體實驗者的性別會影響抗抑鬱藥

和腦電圖對KET的反應

作者發現,在五對不同的實驗者中,由男性注射的KET,實驗者在治療後1小時測試的雄性CD1小鼠中減少了靜止時間(圖2a)。此外,由男性給藥的KET逆轉了雄性C57BL/6J小鼠中CSDS誘導的蔗糖偏好缺陷(圖2b)。當CD1和CFW小鼠由男性實驗者給予KET時,它們在治療後24小時也顯著減少由不可避免的休克誘導的逃逸缺陷(圖2c)。

無論測試劑量如何,(2R,6R)-HNK在女性實驗者給藥時對不動性(immobility)沒有影響(圖2f)。最後,KET在30-120-Hz範圍內增加了qEEG功率(圖2h-k);然而,當男性實驗者給予KET時,KET的這種作用更大(圖2h-k)。

圖2.MPRA功能調節變體的鑑定

CRF介導實驗者性別的影響

女性實驗者在施用KET之前,腦內腦室內(ICV)給予CRF導致24小時後FST的靜止時間減少(圖3a),並且在KET-(圖3b)和(圖3b)和(2R,6R)-HNK處理的小鼠(圖3c)中習得性無助正規化中的逃逸失敗較少。

此外,治療降低了小鼠對男性實驗者皮膚拭子的厭惡(圖3g,h),並消除了KET誘導的30-120-Hz皮質振盪增加(圖3i-l)。

圖3.CRF介導抗抑鬱藥對KET的反應

結 論

暴露於男性與女性實驗者的氣味會誘導不同的行為反應,並改變小鼠對抗抑鬱藥相關劑量的KET的反應。此外,小鼠對人類男性氣味的厭惡是由於從EC投射到CA1的表達CRF的神經元的激活,並且該途徑是小鼠對男性與女性實驗者的不同行為反應的基礎。

作者的研究強調了人類實驗者的性別與實驗室內部和實驗室之間結果的可複製性和解釋的相關性。男性實驗者觸發的應激反應導致預期結果(KET的抗抑鬱作用);在其他研究中,女性實驗者更有可能獲得預期的結果。

控制這些因素並了解它們如何具體和定量地影響不同的實驗結果,不僅可以降低研究之間的異質性,而且同樣重要的是,發現新的生物學機制,以推進科學知識和藥物發現。

原文連結:

https://doi.org/10.1038/s41593-022-01146-x

參考文獻

Georgiou, P., Zanos, P., Mou, TC.M. et al. Experimenters’ sex modulates mouse behaviors and neural responses to ketamine via corticotropin releasing factor. Nat Neurosci 25, 1191–1200 (2022). https://doi.org/10.1038/s41593-022-01146-x

編譯作者:Ayden(brainnews創作團隊)

校審:Simon(brainnews編輯部)

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