Nat Neurosci:中樞神經系統疾病相關的少突膠質細胞的共同特徵

導讀

阿茲海默病(AD) 是一種複雜的神經退行性疾病,影響神經元和非神經元細胞。近期,《Nature Neuroscience》期刊發表了題為「A shared disease-associated oligodendrocyte signature among multiple CNS pathologies」的論文,作者使用單細胞轉錄組學繪製了野生型和AD模型(5xFAD)小鼠大腦中所有非免疫、非神經元細胞群,發現了一種少突膠質細胞狀態,該狀態與大腦病理學相關,這種細胞狀態稱之為疾病相關少突膠質細胞(DOLs)。在澱粉樣變的小鼠模型中,DOL出現在澱粉樣β (Aβ) 斑塊沉積之後,並且體外Aβ刺激不足以誘導DOL信號。在Tau蛋白病和其他神經退行性疾病和自身免疫性炎症小鼠模型中也可檢測到DOL,提示提示DOL可能是一種對嚴重病理狀況的常見反應。採用小鼠和人屍檢大腦的定量空間分析方法組織中,作者發現了表達關鍵DOL標記物的少突膠質細胞(SERPINA3N/SERPINA3)在腦損傷區皮質和Aβ斑塊附近富集,並且表達量與認知能力下降有關。總之,這項研究揭示了中樞神經系統疾病病變中相關少突膠質細胞(DOLs)的共同特徵。

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研究背景

研究背景

AD是最常見的與年齡相關的神經退行性疾病。主要病理特徵包括Aβ錯誤摺疊形成的澱粉樣斑塊,tau異常磷酸化引起的神經原纖維纏結,以及局部神經炎症反應。雖然以神經元為中心AD研究已有幾十年,但過去的二十年研究也強調了非神經元細胞命運及其在疾病進展的潛在貢獻。單細胞RNA測序(scRNA-seq)技術陸續發現與該疾病相關的新致病途徑和細胞類型(主要在小膠質細胞和星形膠質細胞中),進一步促進該領域的進展。少突膠質細胞是中樞神經系統(CNS)髓鞘形成的細胞,約佔大腦中細胞數量的20%。在AD和痴呆的背景下,在死亡患者的大腦和小鼠模型中均觀察到大量髓鞘改變和破壞。然而,儘管少突膠質細胞在大腦中作用重要,但尚不清楚它們的命運是否參與以及在AD中發生何種改變,它是否是病因學依賴性的,或者是跨病理學保守的。使用大規模單細胞RNA測序(MARS-seq),作者發現5xFAD小鼠模型中出現一種少突膠質細胞狀態,稱之為DOLs。通過對已發表的資料集重新分析,發現在不同的痴呆相關病理模型和自身免疫性神經炎症中存在相似的細胞狀態,表明這種狀態在多種疾病中出現。免疫組化和空間轉錄組學發現在5xFAD腦中富含Aβ斑塊的區域發現了DOL樣細胞。在AD患者的死後顳葉皮質中也發現了DOL樣細胞,但在非痴呆對照組中未發現。總的來說,該研究揭示了少突膠質細胞對不同中樞神經系統病變的反應,與疾病病因無關。

結果

1. 5xFAD小鼠模型中,少突膠質細胞主要轉錄組學改變

少突膠質細胞通常被視為被動的旁觀細胞,對外部環境的反應有限。作者推測:與其它更具活力的非神經元細胞相比,在AD相關的條件下,少突膠質細胞是否發生改變?對野生型(WT)和5xFAD小鼠(6-8個月:n=4 5xFAD,4 WT;10-11個月:n=3 5xFAD,4 WT;15個月:m=2 5xFAD,1 WT)(一種澱粉樣變的小鼠模型,攜帶5個家族性AD突變,具有Aβ斑塊的病理進展)全腦中分離出的非免疫、非神經元(CD45) 細胞進行單細胞測序。對10690個細胞進行嚴格比對分析發現:WT和5xFAD小鼠之間未觀察到細胞庫質量的顯著差異。使用Pagoda2 pipeline(單細胞降維聚類分群工具)對細胞進行聚類分析,並篩選出17細胞群(圖1a、b)。鑑定的主要群體為成熟髓鞘少突膠質細胞(Plp1、Mbp和Mog)、星形膠質細胞(Slc1a2和Slc1a3)、周細胞(Myl9、Vtn和Rgs5)、內皮細胞(Ly6a和Ly6e)、室管膜細胞(Tmem212和Ccdc153)和脈絡叢上皮細胞(Ttr和Enpp2),以及其它稀有群體(嗅鞘細胞、成纖維細胞和GABA+神經元)。還檢測到小膠質細胞(Hexb和Cx3cr1)和紅細胞(Hbb-bs和Hbb-bt)。總的來說,相對於WT,5xFAD中的細胞類型組成和豐度沒有改變。接下來,作者對源自5xFAD或WT大腦的細胞進行差異基因表達分析,以確定每個細胞群受疾病影響的程度。為了精確量化差異表達基因(DEG)的數量,作者使用了二項迴歸的方法,發現成熟的髓鞘少突膠質細胞是變化最大的群體,具有98個差異基因,只有25%的基因也被其它細胞群體共享(圖1c,d)。為了排除取樣偏差的影響,作者進行了效能分析,發現即使取樣1700個少突膠質細胞(其原始數量的一半),差異基因的數量仍高於其他細胞類型(圖1e)。總之,這些結果表明在5xFAD小鼠中少突膠質細胞顯示出廣泛的轉錄改變。

Fig.1 少突膠質細胞在5xFAD小鼠模型中顯示的主要轉錄組學改變。

2. 一種疾病相關少突膠質細胞狀態的鑑定

受到5xFAD小鼠中成熟髓鞘少突膠質細胞中觀察到的轉錄變化的啟發,作者接下來對5xFAD與WT進行了更深入的分子表徵分析。為了對成熟少突膠質細胞進行特異性富集,對半乳糖神經醯胺酶陽性(GalC+)細胞進行了分類(圖2a)。作者從6-24個月的不同月齡的5xFAD小鼠中分選細胞,並使用年齡匹配的WT小鼠作為對照。將測序的細胞過濾並與先前測序的少突膠質細胞合併計算,形成一個包含13572個高質量細胞的資料庫(6-8個月:n=4 5xFAD,4 WT;10-11個月:n=6 5xFAD,5 WT;15個月:m=3 5xFAD,3 WT;24個月:m=4 5xFAD,4 WT)。這些少突膠質細胞的精細聚類分析顯示了14個不同的亞群,每個亞群都具有獨特的表達譜(圖2b,c)。作者進一步分析,是否有少突膠質細胞簇在5xFAD鼠比WT鼠中表達更豐富。該分析顯示簇12和簇14相對於WT更多富集於5xFAD腦中(圖2d)。以Ccl4和Lyz2表達為特徵的簇14(圖2b)僅起源於24個月大的5xFAD小鼠,佔少突膠質細胞的9%至30%。相反,在6-8個月及以後的所有測試時間點都發現了簇12。該簇在5xFAD小鼠中佔所有少突膠質細胞的5%至15%,具體取決於年齡,但在WT小鼠中不超過5%(圖2e)。該簇也與UMAP中的其餘少突膠質細胞明顯分離(圖2c)。由於其隨疾病進展顯著增加,將這種轉錄狀態稱為「疾病相關少突膠質細胞」(DOLs)。有趣的是,在9-10個月大AD小鼠模型中,在腦內澱粉樣斑塊和炎症出現很久之後,檢測到了DOLs。相反,在該小鼠模型中,疾病相關小膠質細胞(DAM)最早出現在出生後1-2個月,顯示小膠質細胞和少突膠質細胞之間反應的差異動力學。

DOLs與其他少突膠質細胞之間的差異表達分析發現:DOLs顯著上調26個基因(P<0.01和log2fold change (log2FC)>1;圖2f)包括與免疫信號相關的基因和非免疫相關基因。免疫相關基因包括Serpina3n,一種與免疫蛋白酶相關的絲氨酸蛋白酶抑制劑;補體成分C4b;幾個主要的組織相容性複合體I(MHC-I)基因(H2-D1、H2-K1和B2m);在非免疫上調基因中,有幾個與神經炎症相關,如Klk6、Sgk1和外泌體相關的CD9和CD63。值得注意的是,最近通過單核RNA測序(snRNA序列)鑑定了類似的細胞。

為了研究可能控制DOLs誘導的信號通路和轉錄過程,作者及團隊使用iRegulon對差異基因進行了基序富集分析。發現三個主要的轉錄因子(TF)家族:Stat/Irf、YY1/NF-κB(NES=6)和Sox9(NES=6)家族(圖2g)。推測MHC-I基因和C4b通過Stat/Irf和YY1/NF-κB結合基序進行調節,而非免疫基因(Klk6和Sgk1)與Sox9 TF相關,Sox9是少突膠質細胞分化和成熟的關鍵調節因子。這些結果表明,與DOLs特徵相關的DEG可能由一組有限的轉錄過程誘導,包括NF-κB和Stat/Irf家族的成員。

Fig.2 疾病相關少突膠質細胞狀態的鑑定

Fig.2 疾病相關少突膠質細胞狀態的鑑定

3. DOLs與痴呆病理無關

考慮到5xFAD模型中觀察到的DOLs在斑塊出現後很久才檢測到,因此作者猜測這種信號在多大程度上是澱粉樣變特異性的?為此,作者重新分析了最近公佈的資料集,其中包含WT和兩種不同的認知障礙小鼠模型的海馬細胞,包括一種tau病理模型(P301L)和一種結合tau病理和澱粉樣變的模型(PS2/APP/P301L)(每組三隻,19-22個月;圖3a)。PS2/APP/P301L小鼠模型攜帶早老素2(PSEN2)、澱粉樣前體蛋白(APP)和微管相關蛋白tau(MAPT)基因突變。在66002個細胞中,第一輪分析鑑定出了大量的腦細胞,包括高度豐富的少突膠質細胞(Mbp和Plp1,n=30787)、小膠質細胞(Cx3cr1和Hexb,n=13508)、星形膠質細胞(Slc1a2,n=3303)、內皮細胞(Cldn5,n=3262)、神經元(Nrgn,n=2252)、Cajal-Retzius細胞(Reln和Nhlh2,n=1787),T細胞(Cd3d,n=1263),周細胞(Kcnj8,n=1149),室管膜細胞(Tmem212,n=841),血管平滑肌細胞(Acta2,n=455),血管軟腦膜細胞(Slc22a6和Inmt,n=312),神經元祖細胞(Tubb5和Smc2,n=188)和CP上皮細胞(Ttr,n=108)。對該資料集中的大量少突膠質細胞進行詳細分析,識別出13個不同的簇(圖3b)。為了進一步驗證該聚類對應於DOLs,作者及團隊進行了基因集富集分析(GSEA),觀察到在簇11上調基因中DOL基因高度顯著富集(圖3d),進一步證實這些細胞類似於DOL。該資料集的結果與WT小鼠中幾乎無法檢測到DOLs、但DOLs在tau病理(P301L)模型和聯合tau病理/澱粉樣變(PS2/APP/P301L)模型均可檢測到,表明DOLs不是5xFAD模型或澱粉樣變的特異性(圖3e)。細化分析小膠質細胞顯示了11個不同的簇,其中兩個表達典型的DAM基因,如Dkk2和Cst7。值得注意的是,與DOLs不同,DAM在純tau病理模型中未被發現(圖3f),這突出表明少突膠質細胞的反應與小膠質細胞不同,不是Aβ特異性的。

為了進一步證實這一發現,即DOLs不是由Aβ積累直接誘導的,作者培養了小鼠成熟的有髓鞘少突膠質細胞的原代細胞,並用不同聚集狀態的Aβ1-42寡聚體、原纖維和斑塊分別進行處理後進行RNA-seq分析。與對照組相比,處理組沒有觀察到DOLs信號基因的上調(圖3g),進一步支持Aβ不直接或不能夠導致少突膠質細胞激活。總之,Aβ累積後DOLs出現較晚以及體外研究對Aβ反應缺乏,表明5xAD鼠中DOLs的存在與痴呆的主要原因無關,而可能是少突膠質細胞對中樞神經系統損傷的反應。

Fig.3 DOL與痴呆的病因無關

Fig.3 DOL與痴呆的病因無關

4. 非AD病理中的DOL特徵

基於上述結果,作者假設在澱粉樣變和tau病理模型中鑑定的DOLs特徵可能存在於痴呆以外的其他慢性CNS疾病中。為了驗證這一假設,作者對三個先前發表的小鼠scRNA序列資料集進行了meta分析(圖4a)。其中兩個資料集來自自身免疫性腦脊髓炎(EAE)的脊髓,這是一種多發性硬化(MS)的實驗模型。MS和EAE的特徵是適應性免疫細胞滲入中樞神經系統引起的大量炎症和對少突膠質細胞的細胞毒性作用,導致其死亡和脫髓鞘。EAE是多階段的,其特徵是症狀逐漸惡化(啟動),炎症和臨床條件均達到峰值,隨後疾病嚴重程度和炎症程度降低,臨床症狀改善(緩解)。第一個資料集來自EAE高峰期小鼠的脊髓並與注射完全弗氏佐劑(CFA)的對照小鼠的脊髓進行比較。第二個資料集也來自EAE小鼠脊髓,包括EAE不同階段的資料:啟動、峰值和緩解以及注射CFA的對照。最後,第三個資料集來自年輕(3個月)和老年(28-29個月)小鼠的心室下區(SVZ)。使用單細胞降維聚類分群工具進行分析。所有資料集均含有豐富的少突膠質細胞(分別鑑定出1207、2552和4683個少突膠質)。在致病性和非致病性樣品之間尋找差異基因(圖4a)。在三個資料集中發現少突膠質細胞中病理相關基因的表達(圖4b-d)顯著富集DOL特徵基因。有趣的是,在不同條件下觀察到DOL信號的一些變化。例如,C4b在急性EAE和衰老模型中上調,但在多相EAE中不上調,而MHC-I基因在兩種EAE模型中上調但在衰老中不上調(圖4b-d)。作者還發現DOL信號的表達水平與EAE病程相關;表達水平在啟動階段升高,在峰值階段達到最大值,並在緩解期間逐漸降低(圖4e)。這些結果表明,少突膠質細胞反應的強度與疾病的嚴重程度相關,並且可能與炎症的強度相關。

非免疫性膠質細胞,主要是星形膠質細胞,通過脂多糖(LPS)改變基因表達引發系統性炎症作出反應,這種狀態被稱為「反應性星形膠質細胞」。在5xFAD小鼠海馬中也觀察到類似的星形膠質細胞特徵,即疾病相關星形膠質細胞(DAAs)。有趣的是,DAA和DOL轉錄組特徵部分重疊,因為兩者都包括Serpina3n、H2-D1、B2m和C4b基因。最近發表的一項研究使用來自10x基因組學的Visium平臺研究了全身注射LPS後小鼠腦切片的空間轉錄組。在這個實驗環境中,是否會誘導DOL樣反應,正如在小鼠大腦的神經炎症環境中發現的那樣,作者測試了它與少突膠質細胞標記物的共定位。首先使用主題建模(方法)對資料進行無監督解複用:使用這種方法,作者確定了一個主題(編號8):在LPS刺激樣本中強烈表達,但在對照樣本中沒有。值得注意的是,對這個主題貢獻最大的基因包含DOL特徵的幾個成員,稱為DOL樣特徵。在LPS處理的小鼠中,Serpina3n表達顯著高於對照組。在空間上,在第三腦室和側腦室周圍區域觀察到DOL樣反應,表明腦脊液攜帶的因素可能至少部分介導了這種反應(圖4f)。接下來作者確定觀察到的DOL樣主題是否與少突膠質細胞相關,確定主題編號2富含少突膠質細胞標記物(Plp1、Mbp和Mog基因的高貢獻),其跨截面的空間模式對應於白質的預期空間分佈。兩個主題的強度之間的相關性很低,表明DOL樣特徵也包括其他細胞類型的反應。事實上,在與此相關的基因中,發現了一些星形膠質細胞激活的標誌物,如Gfap和Gja1,表明在系統性LPS攻擊後,激活的星形膠質細胞也有DOL樣反應。meta分析進一步證實了DOL反應是少突膠質細胞對中樞神經系統穩態失衡的病理性反應,這可能與多種疾病相關,包括AD。

Fig.4 非AD病理中的DOL特徵

Fig.4 非AD病理中的DOL特徵

5. 小鼠和人腦切片中DOLs的空間分析

接下來,作者研究了DOLs在澱粉樣變小鼠模型5xFAD腦中的空間分佈。作為DOL信號的代表,使用蛋白質標記SERPINA3N,由與DOL狀態最顯著相關的Serpina3an基因編碼。首先通過免疫熒光和共聚焦顯微鏡分析了16個月大的5xFAD小鼠大腦的冠狀切片,並對其進行了OLIG2(少突膠質細胞譜系核標記物)、SERPINA3N、Aβ染色。在損傷區域(富含Aβ斑塊)發現了OLIG2+SERPINA3N+雙陽性細胞(圖5a),而在WT腦中未觀察到Serpina3an信號。為了進行廣泛且定量的空間分析,作者使用同窩16個月大的5xFAD(n=4)和WT(n=2)小鼠,對OLIG2以及SERPINA3N和Aβ斑塊的冠狀腦切片進行染色,並通過使用滑動掃描器掃描大腦皮質的大面積(平均11.5mm2)進行分析。為了自動檢測細胞,使用最近發佈的工具DeepCell(基於人工智慧的活體細胞形態學辨識),使用分水嶺分割法檢測斑塊(圖5b),總共分析了309333個細胞。為了驗證這種方法,作者及團隊進行了質量控制,排除了樣本間細胞大小或OLIG2強度的偏差。然後分析SERPINA3N免疫反應性。在5xFAD小鼠中SERPINA3BN+細胞的頻率很高,但在WT小鼠中沒有(圖5c),在OLIG2+細胞中也可以觀察到這種現象(圖5d)。為了評估OLIG2+SERPINA3N+細胞的空間分佈,計算了每個受檢5xFAD大腦中這些細胞的Besag’L函數(圖5e)。簡言之,Besag ’L函數描述了給定半徑(r)下點對(即OLIG2+SERPINA3N+細胞對)的平均數量。對於給定的r,與隨機空間分佈相比,正值或負值分別對應於「高於預期」或「低於預期」的對數。作者在四個受試大腦中觀察到高度相似的情況,L功能的正值在10µm到300µm之間,峰值在50–70µm左右,驗證了OLIG2+SERPINA3N+細胞不是隨機分佈在整個皮層,而是出現在離散區域。OLIG2+SERPINA3N+細胞的這種分佈支持這些細胞與組織損傷的關聯,進一步促使作者探討它們與斑塊區域的空間關聯。

為了研究OLIG2+SERPINA3N+細胞與斑塊之間的相關性,作者擬合了一個稱為PenGE的懲罰空間吉布斯點模式模型。簡而言之,提供範圍值列表(30µm、80µm,160µm和300µm),PenGE以逐步函數的形式估計感興趣對象之間最可能的勢能函數,其中正值對應於「吸引」,負值對應於「排斥」。在通過該分析驗證OLIG2+SERPINA3N+細胞不是隨機分佈的(圖5f,藍色)之後,分析OLIG2+Serpina3an+細胞和斑塊之間的空間相互作用。在所有測試的大腦中發現30µm以下的正相互作用(圖5f,紅色)。因此,該分析表明OLIG2+SERPINA3N+細胞的空間分佈可能與損傷區域(富含斑塊)有關。

儘管先前使用snRNA-seq鑑定了與DOLs具有類似轉錄組特徵的小鼠少突膠質細胞,但使用相同技術在人類中未發現此類細胞的證據。事實上,snRNA-seq顯示出較低的靈敏度,因此不適合檢測許多激活相關基因。為了進一步研究DOL信號是否與人類AD相關,作者重新分析了來自死後腦顳中回切片的空間轉錄組學資料。與對小鼠視覺樣本的分析類似,採用主題建模方法,確定了由兩個AD樣本之一特異性表達的主題(圖5g)。對最有貢獻的基因的分析顯示,第一個主題與巨噬細胞特異性和小膠質細胞特異性基因(C1QC、C1QA、AIF1和FCER1G)相關,而SERPINA3是第二個主題的最有貢獻基因,以及一些炎性基因,如CHI3L1、VSIG4和SOD2。巨噬細胞特徵顯示出高度聚集的模式(圖5h,中),而炎症部位在空間上更為分散(圖5h,右)。高巨噬細胞區邊緣的炎症強度較高。這些結果表明,DOL關鍵基因的表達,如SERPINA3,可能與人類AD有關。

為了檢測在人類AD中表達DOLs關鍵特徵的少突膠質細胞,作者對AD患者(n=8)和年齡匹配的非痴呆對照組(NDC,n=8)的大腦樣本進行免疫組織化學分析。對顳葉皮質的20mm2區域進行了成像,包括灰質和白質。與小鼠一樣,使用SERPINA3(SERPINA3N的人類同源物)和CC1(少突膠質細胞特異性標記物),以及硫黃素-S(細胞內和細胞外Aβ),共聚焦成像顯示,在死後AD患者的顳葉皮質灰質中存在SERPINA3+CC1+細胞,但在NDC中不存在(圖5i)。為了量化SERPINA3+細胞的發病率,作者同樣使用pepiline圖像對小鼠切片進行分析(圖5b),共分析了475091個細胞。結果顯示:與NDC切片相比,在死後AD中SERPINA2+的細胞顯著富集(圖5j)。有趣的是,作者觀察到SERPINA3+細胞比例與簡易精神狀態檢查(MMSE)評分之間存在顯著相關性(圖5k),表明SERPINA2可能是AD誘導的認知損傷的定量標誌物。總之,利用空間轉錄組學和免疫組織化學分別在小鼠和人類中鑑定了SERPINA3N和SERPINA3,作為AD非免疫膠質細胞激活的關鍵標誌物。

Fig.5 小鼠與人腦切片DOLs的空間分析

Fig.5 小鼠與人腦切片DOLs的空間分析

討論

在這項工作中,作者使用scRNA-seq鑑定了一種少突膠質細胞狀態(DOLs),該狀態代表了一個共享的轉錄組模組,這種模組是對中樞神經系統穩態失衡的一種響應。這一轉錄組學模組似乎在不同的病理狀態中很常見,其中的元素可能與人類疾病有關。在5xFAD小鼠澱粉樣變模型中,DOLs出現在10月齡左右,此時小鼠的大腦已發生大量病理性變化,包括Aβ斑塊積聚、膠質增生、炎症和認知障礙。這些結果表明,5xFAD中的少突膠質細胞與其他非神經元細胞相比對損傷的反應較晚,例如小膠質細胞、星形膠質細胞,表明這可能是累積損害的結果。雖然Aβ斑塊附近發現DOLs,但它們在斑塊積聚後很長時間才出現,加上體外實驗結果顯示Aβ本身不足以誘導它們出現,並且在未顯示澱粉樣變的模型中也發現了DOLs,這一事實證明Aβ不足以觸發這種細胞狀態。

在EAE中,少突膠質細胞前體細胞(OPC)和具有類似特徵的成熟少突膠質細胞已顯示具有吞噬能力,在MHC-II上呈遞抗原並激活CD4 T細胞。在5xFAD中,與EAE不同,通過scRNA-seq對成熟少突膠質細胞(GalC+)的轉錄組學圖譜進行深入分析,作者觀察到僅MHC-I通路上調,而非MHC-Ⅱ上調,這意味著與CD8 T細胞的相互作用更可能大於與CD4 T細胞的相互作用。此外,最近的一項研究表明,在澱粉樣變的情況下OPC可能會衰老。在成熟少突膠質細胞中,作者沒有發現轉錄組水平上任何衰老標記物的證據。然而,要回答這些問題,還需要進一步深入描述OPC。與在5xFAD模型中的觀察結果一致,發現EAE中DOL基因的表達水平隨著疾病進展而增加,進一步支持損傷累積和DOL信號表達之間的關係。這些觀察結果支持這種少突膠質細胞狀態疾病的一般名稱,無論其病因性質如何。

DOL和DAA之間的轉錄組學特徵重疊,表明儘管星形膠質細胞和少突膠質細胞之間的功能存在根本差異,但它們具有相似的損傷反應分子途徑(例如,Serpina3n、C4b和Ctsb上調)。小膠質細胞反應似乎更具病理特異性,如在澱粉樣變中觀察到的DAM,但在tau病理中沒有觀察到。值得注意的是,在星形膠質細胞和少突膠質細胞的共同特徵中,也發現了一些基因,例如C4b55。需要進一步的深入研究以確定這些反應所起的作用,以及它們在開發有效的中樞神經系統疾病治療中的靶向性。

使用免疫組織化學方法,作者在人類死後AD腦中檢測到SERPINA3+少突膠質細胞。空間轉錄組學顯示,巨噬細胞附近存在與炎症相關的高強度SERPINA3信號,進一步支持SERPINA3表達可能由炎症和損傷誘導的論點。然而,在免疫組織化學中使用了單一標記,並且空間轉錄組學缺乏單細胞解析度,阻礙了作者對這些細胞進行充分表徵,以確定與小鼠DOL的相似程度。結果還顯示了大腦中SERPINA3+細胞的比例與MMSE評分之間的相關性,這表明SERPINA2可能是認知障礙的生物標誌物。值得注意的是,Serpina3n顯示出抑制顆粒酶B,從而保護細胞免受CD8 T細胞誘導的細胞毒性死亡。因此,需要進一步研究以闡明DOL的作用,特別是Serpina3n/SERPINA3,以及它們與人類疾病的相關性。總之,這篇研究報道了少突膠質細胞在不同神經退行性疾病條件下的共同分子途徑,並強調了針對CNS疾病潛在的共同病理機制。

Kenigsbuch M, Bost P, Halevi S, Chang Y, Chen S, Ma Q, Hajbi R, Schwikowski B, Bodenmiller B, Fu H, Schwartz M, Amit I. A shared disease-associated oligodendrocyte signature among multiple CNS pathologies.Nat Neurosci. 2022 Jul;25(7):876-886. doi: 10.1038/s41593-022-01104-7. Epub 2022 Jun 27. PMID: 35760863.

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