他發明了 PCR,將生物學劃分成兩個時代,擁有傳奇而又充滿爭議的一生

文章來源:生物世界

對於一個生命科學工作者來說,PCR可能是一項最最基本的實驗技能了,柴繼傑(現為清華大學、科隆大學教授)剛到施一公教授實驗室做博後時就因為不會 PCR 而被吐槽。

如果說,詹姆斯·沃森弗朗西斯·克里克發現 DNA 雙螺旋結構,標誌著分子生物學時代的開啟,那麼 PCR 技術則標誌著分子生物學的騰飛,PCR 技術的出現,徹底變革了生物化學、分子生物學、遺傳學、以及現代醫學等等。1998 年,《紐約時報》一篇文章提到 PCR 時,不吝讚美地寫道,「生物學以此劃分為 PCR 前和 PCR 後兩個時期。」

2019 年 8 月 7 日,PCR 技術的發明人,凱利·穆利斯因病去世,結束了他傳奇而又充滿爭議的一生。

凱利·穆利斯(Kary Mullis),圖片來自諾貝爾獎官網

想上天的童年時代

凱利·穆利斯(Kary Banks Mullis),1944 年 12 月 28 日出生於哥倫比亞市的一個農民之家。

小時候的穆利斯就不走尋常路,對科學充滿興趣,尤其是火箭,太空探索等。17 歲那年,小穆利斯做出了他人生中的第一個發明——將加熱的硝酸鉀和糖混合,作為玩具火箭的燃料,然而,他發明的燃料沒能讓火箭上天,反而差點引發火災。

迷戀致幻劑的大學時代

雖然一直吊兒郎當,但穆利斯的高中成績可以說非常優秀,高中畢業後,他考上了全美三大理工院校之一的佐治亞理工學院,從小時候起就對化學感興趣的穆利斯,在進入大學後理所當然的選擇了化學專業。

然而,進入化學專業的穆利斯,利用這一得天獨厚的優勢,開始合成並使用各種致幻類藥物,而且他只合成那些合法的致幻劑,尤其是一種叫做LSD的致幻劑。

D-麥角酸二乙胺(Lysergic acid diethylamide,簡稱 LSD),也稱為「麥角二乙」,是一種強烈的半人工緻幻劑,只需極少量使用就能造成使用者 4 到 12 小時的感官、感覺、記憶和自我意識的強烈化與變化。

靠一篇物理學論文畢業的博士時代

本科畢業後的穆利斯轉變了研究方向,進入加州大學柏克萊分校學習生物化學,但是在柏克萊學習的 6 年裡,雖然學習的生物化學,但是他並不怎麼懂生物。

讀博期間,他選修了一門跟自己所學毫不相干的課程——天體物理學

神奇的是,他竟然靠這門選修課學習發表了一篇Nature論文:Cosmological Significance of Time Reversal(時間逆轉的宇宙學意義)

(時間逆轉的宇宙學意義)

後來,據穆利斯自述,當時他在使用致幻藥物後,眼前出現了整個宇宙,無數星辰眼前展現,他彷彿看到了宇宙的源頭,從幻覺中清醒過來後的自己迅速拿起筆,記下自己在幻覺中看到的一切,最終寫成了論文,而且居然被最頂級學術雜誌《自然》發表了。

一直折騰的混亂時代

獲得柏克萊生物化學博士學位的穆利斯,沒有選擇繼續從事科研工作,而是開始寫作科幻小說,他覺得自己大腦中裝了足夠多有意思的故事,很顯然,他是個不成功的作家。

沒能寫出傳世名作,甚至生活都成問題的穆利斯不得不去堪薩斯大學醫學院和加州大學舊金山分校做博士後,然而,他很不喜歡在實驗室殺小鼠做實驗。

博士後工作結束後,穆利斯去了一家甜品店工作了兩年。

傳奇的 PCR 發現之旅

1979 年,穆利斯在朋友的推薦下,來到一家生物公司 Cetus 公司工作,負責合成寡核苷酸。

在化學上充滿天賦的穆利斯很快開發出了計算機自動合成程序,大大簡化了工作流程。1981 年,穆利斯當上了實驗室的負責人。

1983 年春天的一個夜晚,穆利斯載著在 Cetus 公司工作時認識的女友從舊金山前往鄉下度過週末。

汽車行駛在蜿蜒盤旋的 128 號公路上,此時一個念頭出現在他的腦海中——擴增 DNA 片段時,如果同時添加兩條引物,分別擴增正義鏈和反義鏈,那麼只要引物足夠,豈不是可以無限循環地擴增下去!

圖片來源:站酷海洛

圖片來源:站酷海洛

穆利斯馬上靠邊停車,開始演算,這種擴增方法,每個循環得到的 DNA 都是上一循環的二倍,那麼循環 10 次 DNA 就能擴增 1000 倍,循環個 30 次就能達到 10 億倍!

這個效率過於驚人,而且這個思路也太簡潔了,在反覆查閱資料之後,穆利斯依然無法相信之前竟然沒人想到過這種方法。穆利斯很快在公司科研會議上分享了自己的新發現,然而並未得到認同。

再加上當時他和女友感情出現問題,這一實驗的進度也被嚴重拖後了。直到 1984 年,在 Cetus 公司的技術員的幫助下,PCR 技術終於獲得成功,他們擴增了一個 110bp 的人源蛋白基因片段。並發表了Science論文。

PCR 技術原理

PCR 技術原理

1993 年,凱利·穆利斯因發明聚合酶鏈鎖反應(PCR)而榮獲諾貝爾化學獎

充滿爭議的一生

穆利斯獲得諾貝爾獎也一直存在爭議,他的許多同事和合作者認為他不值得信任。他關於 PCR 技術的發明,至少部分源於兩位諾貝爾獎獲得者 H. Gobind Khorana 和 Kjell Kleppe 在該領域所做的先前工作。

而且,穆利斯的個人生活和觀點經常引起爭議。

在 1993 年的諾貝爾頒獎典禮演說上,穆利斯反覆提及當時的女友,表示獲得諾貝爾獎也彌補不了失去他的悲傷。然而,他在 50 歲前就結婚四次,還因為在公司亂搞男女關係而被停職。

穆利斯公開承認對致幻藥物 LSD 的使用,甚至表示它有助於自己的思維過程,關於 PCR 的靈感也受益於 LSD。除此之外,穆利斯不相信全球氣候變暖,認為這是環保主義者的陰謀。他否認 HIV 病毒會導致愛滋病,覺得這是政府機構為了賺錢而提出的陰謀。

雖然穆利斯的一生充滿爭議,但不可否認的是,他對生物學發展做出的巨大貢獻不會被遺忘。

題圖來源:TED 演講截圖

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