Cell 重磅,許雅捷團隊報道:產生「雞皮疙瘩」的機制,暗藏「生髮」新方法

可能很多人都曾想過為什麼我們會起雞皮疙瘩,對於有皮毛的動物來說,起雞皮疙瘩是有道理的:把毛髮豎立起來可以隔絕空氣,形成一層隔熱層,使它們在寒冷的環境中保持溫暖。然而,我們人類沒有厚厚的皮毛,那麼為什麼在進化過程中它一直被保存下來呢?

2020 年 7 月 15 日,哈佛大學許雅捷團隊Cell 上線上發表了題為 Cell Types Promoting Goosebumps Form a Niche to Regulate Hair Follicle Stem Cells 的研究成果 (1)該研究發現引起雞皮疙瘩的細胞對於調節毛囊和毛髮再生的幹細胞也很重要

在皮膚中,收縮產生雞皮疙瘩的立毛肌對於連接交感神經和毛囊幹細胞是必不可少的。對寒冷產生反應時,交感神經在短期內收縮立毛肌並引起雞皮疙瘩,而在長期受到寒冷刺激時,會驅動毛囊幹細胞活化並促進新發生長

圖片來源:Cell

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研究背景

首先我們看看雞皮疙瘩是怎樣形成的。在皮膚中,交感神經、立毛肌(APM)(間充質起源)和毛囊(上皮起源)形成三系單元。交感神經支配著 APM,APM 附著在毛囊幹細胞(HFSCs)所在的毛囊隆起區域。在受到寒冷等環境刺激時,交感神經興奮觸發 APM 的收縮,引起毛髮直立和雞皮疙瘩的反應。豎立的毛髮可以隔絕空氣,從而形成一層用於溫度調節的隔熱層。除立毛外,此前尚不清楚該三系單元是否還有其他功能。

圖片來源:Cell

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研究內容

交感神經透過去甲腎上腺素 – ADRB2 信號直接調節 HFSCs

為了探討基底交感神經活動是否影響神經 – APM-HFSCs 三系單元的其他兩種細胞類型,作者構建了去除靜止期皮膚中的交感神經的小鼠模型。交感神經切除沒有引起 APM 的明顯變化,但導致 HFSCs 激活和生長期進入的顯著延遲。此外,作者局部應用異丙腎上腺素來提高交感神經張力,結果發現局部應用異丙腎上腺素的小鼠進入生長期較早。這些結果表明交感神經支配的喪失使 HFSCs 處於休眠狀態,而交感神經張力的升高促進 HFSCs 的激活

圖片來源:Cell

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那麼交感神經是否是直接調節 HFSCs 的呢?透過分析 RNA-seq 和 ChIP-seq 資料集,作者發現 ADRB2 是 HFSCs 中主要表達的腎上腺素能受體。透過構建 ADRB2 條件性敲除小鼠或局部使用 ADRB2 激動劑 Procaterol,作者發現 ADRB2 的缺失抑制 HFSCs 的激活,而 ADRB2 活性的升高促進 HFSCs 的激活。進一步的 RNA-seq 實驗發現,ADRB2 缺失時, HFSCs 透過下調細胞週期和代謝,上調靜止調節因子 Foxp1 和 Fgf18 進入深度靜止狀態

圖片來源:Cell

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交感神經與 HFSCs 形成突觸樣連接

前面研究了交感神經調控 HFSCs 的分子機制,那交感神經與 HFSCs 相互作用的細胞基礎又是怎樣的呢?作者透過 3D 重建圖像觀察發現,交感神經不僅支配著 APM,而且支配著 HFSCs。交感神經透過突觸支配著平滑肌或腺體,但像 HFSCs 這樣的上皮細胞並不是傳統的突觸靶點。鑑於神經末梢與 HFSCs 的接近以及 HFSCs 對低水平去甲腎上腺素的敏感性,作者進一步的實驗發現交感神經能與 HFSCs 形成突觸樣連接

圖片來源:Cell

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寒冷除了觸發雞皮疙瘩,還會加速毛髮生長

鑑於前面的發現,作者推測寒冷反應中交感神經活動的升高可能不僅會引起雞皮疙瘩,還可能促進 HFSCs 的激活。在冷刺激時,小鼠的交感神經活性升高,去甲腎上腺素水平也在皮膚中上調,並表現出典型的雞皮疙瘩反應。此外,暴露在寒冷環境下的小鼠 HFSCs 提前進入生長期,從而產生新的毛髮。這些資料表明,溫度變化引發兩種反應 —— 豎毛反應以調節溫度,以及加速 HFSCs 活化以促進新毛髮的產生

圖片來源:Cell

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最後作者還探討了這種三系單元在發育中是如何形成的。結果發現毛囊是該三系單元中最先形成的組織,正在發育的毛囊分泌的音猥因子(SHH)驅動了 APM 的發育,而交感神經僅在 APM 形成併成熟後才支配 HFSCs。(這裡不得不感嘆一下這篇 Cell 文章工作之細緻詳實)

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研究總結

該研究發現交感神經與 HFSCs 形成突觸樣結構,透過去甲腎上腺素直接調節 HFSCs,而 APM 維持著交感神經對 HFSCs 的支配。透過這三種細胞類型的連接,在受到寒冷刺激時,不僅會產生雞皮疙瘩,還會激活 HFSCs 來促進毛髮新生與生長。

說到這裡,有些腦洞比較大的小夥伴可能會想到「把自己的頭凍一凍防禿頭」,目前還不敢說這樣做是否真的有用,但請先注意別把自己凍感冒了哦~

總的來說,該研究揭示了交感神經系統和一個非傳統目標之間相互作用的細胞和分子機制,為研究這種相互作用的潛在廣泛功能開闢了新的研究思路

圖片來源:Cell

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本文的通訊作者許雅捷博士還表示:「我們生活在一個不斷變化的環境中。由於皮膚總是與外界接觸,它使我們有機會研究人體幹細胞利用什麼機制來整合組織產生和不斷變化的需求,這對於生物體在這個動態世界中蓬勃發展至關重要。」在未來,研究人員將進一步探索在穩態和傷口癒合等修復情況下,外部環境如何影響皮膚中的幹細胞

延伸閱讀

許雅捷(Ya-Chieh Hsu)為哈佛大學幹細胞與再生生物系副教授,她的團隊主要研究不同類型的細胞如何在發育、再生和修復過程中相互協調以維持組織功能。

圖片來源:Nature

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今年 1 月份,許雅捷團隊還在 Nature 發表過一篇同樣非常有趣的研究 ——Hyperactivation of sympathetic nerves drives depletion of melanocyte stem cells(2)該研究發現交感神經的過度激活驅動了黑色素細胞幹細胞的耗竭,為傳說中的「一夜白頭」提供了一定的理論依據

該研究的第一作者為西湖大學張兵老師,目前實驗室正在招聘博士後,歡迎對皮膚和幹細胞研究有興趣的博士畢業生申請。聯繫方式: zhangbing@westlake.edu.cn

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參考文獻:

1. Y. Shwartz et al., Cell Types Promoting Goosebumps Form a Niche to Regulate Hair Follicle Stem Cells. Cell, (2020).

2. B. Zhang et al., Hyperactivation of sympathetic nerves drives depletion of melanocyte stem cells. Nature 577, 676-681 (2020).

題圖來源:站酷海洛 Plus

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