溶酶體損傷是機體衰老和多種疾病發生的標誌，已有研究表明，細胞的壽命取決於溶酶體功能，溶酶體可以被定位為控制衰老的中央細胞樞紐。
作為細胞的回收系統，溶酶體中含有多種水解酶類，可以降解分子廢物，因此被比喻成細胞中的「消化系統」。這些水解酶類被隔離在溶酶體當中，以防止損壞細胞的其他部分。溶酶體膜的作用類似於危險物周圍設置的鏈條圍欄，雖然這個圍欄可能會斷裂，但健康的細胞可以迅速地修復損傷。
先前的研究表明，發生嚴重溶酶體膜透化（LMP）的溶酶體會通過溶酶體自噬（lysophagy）選擇性降解，而輕度 LMP 可以通過轉運所需的內體分選複合體（ESCRT）更快、更直接地進行修復。然而，在 ESCRT 亞基缺失的情況下，細胞仍然能夠修復溶酶體損傷，這一結果表明溶酶體中還存在其他的修復機制。
2022 年 9 月 7 日，來自匹茲堡大學的譚小軍（Jay Xiaojun Tan）博士和衰老研究所所長Toren Finkel博士在頂尖期刊Nature雜誌上發表了一篇以A phosphoinositide signalling pathway mediates rapid lysosomal repair為題的研究。該研究首次描述了一種溶酶體修復的核心機制，並將其命名為 PITT 途徑，與匹茲堡大學的簡稱 PITT 同名，以表對匹茲堡大學的敬意。
這一發現是了解和治療由溶酶體滲漏引起的與年齡有關的疾病的重要一步。
圖片來源：Nature
在這項研究中，他們設計了一種蛋白質組學方法來識別被迅速招募到受損溶酶體上的蛋白質，並發現在溶酶體受損後的幾分鐘內，p62 和多個 ESCRT 亞基就在受損的溶酶體上富集，這在先前的研究中已被證明與溶酶體的修復有關，也側面證實了這種新的蛋白組學方法的有效性。
除此之外，研究中還觀察到一種名為 PI4K2A 的酶在受損的溶酶體上積累，併產生高水平的信號分子 PtdIns4P。
譚小軍博士表示：「PtdIns4P 就像一面紅旗。它告訴細胞，『嘿，我們這裡有一個問題，』然後，這個警報系統開始招募另一組蛋白質——ORPs。」
ORP 蛋白像繫繩一樣工作，它的一端與溶酶體上的 PtdIns4P 結合，另一端與內質網結合。
圖片來源：Nature
內質網是參與蛋白質和脂質合成的細胞結構。在正常情況下，內質網和溶酶體幾乎不會相互接觸，但是一旦溶酶體受損時，內質網就會像毯子一樣纏繞在溶酶體上，就好像正在「擁抱」。
內質網 (綠色) 包裹在受損的溶酶體周圍 (紅色) ，細胞核以藍色顯示（CREDIT: Jay Xiaojun Tan）
通過這種「擁抱」，膽固醇和一種名為磷脂醯絲氨酸的脂質被運輸到溶酶體，幫助溶酶體膜的修復。磷脂醯絲氨酸還激活了一種名為ATG2的蛋白質，ATG2 的作用類似於將其他脂質轉移到溶酶體的橋樑，這是 PITT 修復途徑中的最後一個步驟。
Toren Finkel 說:「這個系統的美妙之處在於，PITT 途徑的所有成分都已知存在，但之前並不知道它們以這個順序相互作用，也不知道它們在溶酶體修復功能中發揮作用。我相信這些發現將對治療衰老和與年齡相關的疾病帶來影響。」
研究人員猜測，在健康人體中，溶酶體膜的微小破損會通過 PITT 途徑迅速修復。但是，如果損傷太廣泛或者修復途徑由於衰老或疾病而受損，則會導致受損的溶酶體在細胞中積聚。
在阿茲海默氏症中，受損溶酶體中 tau 纖維的洩漏是疾病進展的關鍵步驟。當研究人員在細胞模型中敲除了編碼 PITT 途徑中第一種酶 PI4K2A 的基因時，他們發現溶酶體中 tau 纖維的擴散急劇增加，這表明 PITT 途徑的缺陷可能會導致阿茲海默病的進展。在未來的工作中，研究人員計劃開發小鼠模型，以了解 PITT 途徑是否可以保護小鼠免受阿茲海默病。
越來越多的證據表明，在正常衰老和年齡相關疾病中，溶酶體的完整性和功能下降，PITT 修復途徑的發現可能對廣泛的以溶酶體功能受損為特徵的年齡依賴性疾病具有治療意義。
題圖來源：站酷海洛
參考資料：
1. Tan, J.X., Finkel, T. A phosphoinositide signalling pathway mediates rapid lysosomal repair. Nature (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-05164-4
