倏忽秋又盡，明朝恰立冬。轉眼間，冬天的腳步正在臨近，科研人探索的步伐亦越來越快，只為 2022 年畫上圓滿的句號。
本週學術君繼續為帶來 CNS 最新進展，助力大家勇攀科研高峰！
1.Nature Communications：發現細胞焦亡在抗腫瘤免疫中起重要作用
增強劑失調是否在腫瘤免疫中發揮調節作用，目前處於未知狀態。
2022 年 11 月 2 日，天津醫科大學胡德慶及中國醫學科學院、北京協和醫學院Gao Xin聯合在Nature Communications雜誌發表研究論文Enhancer decommissioning by MLL4 ablation elicits dsRNA-interferon signaling and GSDMD-mediated pyroptosis to potentiate anti-tumor immunity。
該研究證明了兩種增強子相關的組蛋白 H3 賴氨酸 4（H3K4）單甲基轉移酶，可增強腫瘤免疫原性和促進抗腫瘤 T 細胞反應。揭示了 dsRNA 干擾素信號傳導和 GSDMD 介導的細胞焦亡，對於在 MLL4 消融的腫瘤中增加抗腫瘤免疫力和改善免疫治療效果至關重要。
圖 1：來源Nature Communications
2.Cancer Cell：揭示前列腺癌到神經內分泌譜系轉變的潛在新機制
前列腺癌已位居全球男性惡性腫瘤發病第二位。
2022 年 11 月 3 日，中國科學院分子細胞科學卓越創新中心高棟團隊在Cancer Cell雜誌上發表研究論文FOXA2 drives lineage plasticity and KIT pathway activation in neuroendocrine prostate cancer。
該研究使用單細胞多組學分析，發現敲低 FOXA2 可誘導腺到神經內分泌轉變的逆轉。KIT 通路則由 FOXA2 直接調控，在神經內分泌前列腺癌 (NEPC) 中特異性激活，通過藥物抑制 KIT 通路可顯著抑制小鼠和人 NEPC 腫瘤生長，為治療前列腺癌提供了新思路。
圖 2：來源Cancer Cell
3.Diabetologia：在下午或晚上鍛鍊，能更好控制血糖
我國有超過1.14億糖尿病患者，佔全世界糖尿病患者四分之一，給社會和家庭帶來了沉重的經濟及心理負擔。
2022年11月1日，荷蘭萊頓大學Renée de Mutsert團隊在Diabetologia雜誌發表研究論文Timing of physical activity in relation to liver fat content and insulin resistance。
該研究以年齡在 45~65 歲之間，平均 BMI 為 26 的 775 名參與者為樣本，發現不同的時間運動，對身體代謝反應有不同的影響。下午或晚上鍛鍊，能更好控制血糖、預防糖尿病，與降低 25% 的胰島素抵抗有關。
圖 3：來源Diabetologia
4.Cell Host & Microbe：首次通過人類外科手術造口研究小腸菌群
目前，小腸微生物組在人類胃腸道內幾乎是個未知領域。
2022 年 10 月 31 日，瑞士伯爾尼大學Andrew J Macpherson研究團隊在Cell Host & Microbe雜誌發表研究論文Plasticity of the adult human small intestinal stoma microbiota。
該研究首次在外科手術造口的已康復結直腸癌患者中探索了迴腸微生物組，通過對營養狀況的動態反應來揭示宿主與腸道細菌之間的相互作用，證明迴腸中的細菌數量在很大程度上取決於患者的營養狀況。
圖 4：來源Cell Host & Microbe
5.Cell：揭示食物中毒誘導的腸-腦軸防禦反應機制
嘔吐常令人不適，然而背後的神經機制不明。
2022 年 11 月 1 日，北京生命科學研究所曹鵬研究員團隊在Cell雜誌發表研究論文The gut-to-brain axis for toxin-induced defensive responses。
該研究成功建立了一個研究毒素誘導小鼠乾嘔的範例，首次繪製出涉及腸-腦軸防禦反應的詳細神經迴路, 發現腸嗜鉻細胞在「噁心-嘔吐」反應中扮演重要角色，其合成了佔機體 90% 的 5-羥色胺（5-HT），為開發出更好的抗噁心化療藥物提供了新的靶點。
圖 5：來源Cell
6.Cell Metabolism：開發超靈敏、高響應的乳酸傳感器
目前，關於亞細胞乳酸代謝及其在生理和疾病中的調節的許多細節仍有待探索。
2022 年 10 月 28 日，華東理工大學趙玉政、楊弋與同濟大學王從容聯合在Cell Metabolism雜誌發表研究論文Ultrasensitive sensors reveal the spatiotemporal landscape of lactate metabolism in physiology and disease。
該研究開發並表徵了一種名為 FiLa，超靈敏、響應性比例高的乳酸傳感器，將為基礎、轉化和臨床研究中乳酸代謝的精確診斷鋪平道路。證明了乳酸在哺乳動物線粒體中高度富集，並編譯了亞細胞乳酸代謝圖譜，揭示了乳酸是感知各種代謝活動的關鍵樞紐。
圖 6：來源Cell
7.Nature Communications：揭示 B 類 GPCRs 的 G 蛋白選擇性偶聯激活機制
GPCR 是細胞表面受體家族中最大的一類，擁有 800 多個成員，與人體各種生命活動與疾病密切相關。
2022 年 11 月 5 日，中國科學院上海藥物研究所徐華強/趙麗華團隊等多個團隊聯合在Nature Communications雜誌發表研究論文Structure insights into selective coupling of G protein subtypes by a class B G protein-coupled receptor。
該研究首次成功解析了 CRF2R 分別與 Go 蛋白和 G11 蛋白複合物三維結構（B 類 GPCRs 偶聯 Go 和 G11 的首個複合物結構），系統性闡述了促腎上腺皮質激素釋放因子受體偶聯 Gs、G11 和 Go 蛋白的分子作用機制，為解析 B 類 GPCRs 的 G 蛋白選擇性偶聯激活機制奠定了基礎。
圖 7：來源Nature Communications
8.Gut：發現破壞乙型肝炎病毒免疫耐受的潛在新方法
全球罹患乙肝的人口高達 3 億多，對於公共衛生安全是巨大的挑戰。
2022 年 10 月 31 日，中國科學院生物物理研究彭華及清華大學傅陽心團隊聯合在Gut雜誌發表研究論文Engineered anti-PDL1 with IFNα targets both immunoinhibitory and activating signals in the liver to break HBV immune tolerance。
該研究開發了一種基於抗 PDL1 的干擾素（IFN）融合蛋白，優先靶向肝臟，導致病毒抑制，以克服慢性乙型肝炎病毒（HBV）誘導的免疫耐受，同時該免疫療法與 HBV 疫苗結合，實現慢性乙型肝炎（CHB）感染的功能性治癒，為乙肝患者的生命安全保駕護航。
圖 8：來源Gut
9.NEJM：索馬魯肽可助力青少年減肥，且有助心臟健康
青少年肥胖或超重正在困擾著許多年輕人的身心健康，不僅影響外形美觀，而且嚴重危害身體發育。
2022 年 11 月 2 日，國際醫學頂刊The New England Journal of Medicine雜誌上發表研究論文Once-Weekly Semaglutide in Adolescents with Obesity。
該研究招募了 201 名 12-18 歲肥胖或超重的青少年，參與者按 2:1 的比例分為索馬魯肽組和安慰劑組。在這項國際性 3a 期臨床試驗中，每週使用一次索馬魯肽的肥胖青少年的體重指數（BMI）下降了 16.1%，而安慰劑組則上升了 0.6%。索馬魯肽本用於治療糖尿病，在此卻有奇效，成為了第一種與改善青少年生活質量有關的減肥藥。
圖 9：來源NEJM
10.Cell Stem Cell：報道人類海馬出生後各年齡段膠質細胞的分子圖譜
高精度、高通量地分析各個年齡段膠質細胞的多樣性和分子特徵，對於探索其在大腦發育和腦部疾病中的作用具有重要指導意義。
2022 年 11 月 3 日，美國賓夕法尼亞大學明國莉教授團隊在Cell Stem Cell雜誌上發表了研究論文A single-cell transcriptome atlas of glial diversity in the human hippocampus across the postnatal lifespan。
該研究繪製了多種神經膠質細胞在人體出生後各個年齡段的標準化分子圖譜，並闡述了該參考圖譜在人類幹細胞體外分化的模型、阿茲海默症等多種人類腦部疾病以及多種單細胞資料集之中的應用和指導意義。
圖 10：來源Cell Stem Cell
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參考文獻：
1. Ning H, Huang S, Lei Y, et al. Enhancer decommissioning by MLL4 ablation elicits dsRNA-interferon signaling and GSDMD-mediated pyroptosis to potentiate anti-tumor immunity. Nat Commun. 2022;13(1):6578. Published 2022 Nov 2. doi:10.1038/s41467-022-34253-1
2.Han M, Li F, Zhang Y, et al. FOXA2 drives lineage plasticity and KIT pathway activation in neuroendocrine prostate cancer [published online ahead of print, 2022 Oct 24]. Cancer Cell. 2022;S1535-6108(22)00502-5. doi:10.1016/j.ccell.2022.10.011
3. van der Velde JHPM, Boone SC, Winters-van Eekelen E, et al. Timing of physical activity in relation to liver fat content and insulin resistance [published online ahead of print, 2022 Nov 1]. Diabetologia. 2022;10.1007/s00125-022-05813-3. doi:10.1007/s00125-022-05813-3
4. Yilmaz B, Fuhrer T, Morgenthaler D, et al. Plasticity of the adult human small intestinal stoma microbiota [published online ahead of print, 2022 Oct 21]. Cell Host Microbe. 2022;S1931-3128(22)00515-7. doi:10.1016/j.chom.2022.10.002
5.Xie, Z. et al., (2022) The gut-to-brain axis for toxin-induced defensive responses. Cell https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.10.001
6. Li X, Zhang Y, Xu L, et al. Ultrasensitive sensors reveal the spatiotemporal landscape of lactate metabolism in physiology and disease [published online ahead of print, 2022 Oct 22]. Cell Metab. 2022;S1550-4131(22)00453-3. doi:10.1016/j.cmet.2022.10.002
7. Zhao, LH., Lin, J., Ji, SY. et al. Structure insights into selective coupling of G protein subtypes by a class B G protein-coupled receptor. Nat Commun 13, 6670 (2022). https://doi.org/10.1038/s41467-022-33851-3
8. Meng CY, Sun S, Liang Y, et al. Engineered anti-PDL1 with IFNα targets both immunoinhibitory and activating signals in the liver to break HBV immune tolerance [published online ahead of print, 2022 Oct 31]. Gut. 2022;gutjnl-2022-327059. doi:10.1136/gutjnl-2022-327059
9. Weghuber D, Barrett T, Barrientos-Pérez M, et al. Once-Weekly Semaglutide in Adolescents with Obesity [published online ahead of print, 2022 Nov 2]. N Engl J Med. 2022;10.1056/NEJMoa2208601. doi:10.1056/NEJMoa2208601
10. Su Y, Zhou Y, Bennett ML, et al. A single-cell transcriptome atlas of glial diversity in the human hippocampus across the postnatal lifespan. Cell Stem Cell. 2022;29(11):1594-1610.e8. doi:10.1016/j.stem.2022.09.010
