熬夜不睡,免疫崩潰!長期睡眠不足會增加炎症疾病風險,即使補覺也難以逆轉

睡眠與身體健康息息相關,機體免疫、新陳代謝等過程都依賴於睡眠。成年人的正常睡眠時間大約為 7~8 小時,然而由於熬夜、失眠等多種因素的影響,睡眠不足已成為一種普遍狀態。

2022 年 9 月 21 日,一篇發表在Journal of Experimental Medicine(IF = 17.579)的最新研究Sleep exerts lasting effects on hematopoietic stem cell function and diversity,該研究表明長期睡眠不足會對造血幹細胞產生持久的不良影響。具體來說,睡眠不足會重構造血幹細胞和祖細胞(HSPCs)的表觀基因組,並增加其增殖,通過加速遺傳漂移減少造血克隆多樣性,對免疫系統產生負面影響。

在小鼠中,睡眠碎片化對 HSPCs 表觀基因組同樣會產生持久的影響,使其傾向於髓系,並啟動細胞發生更嚴重的炎症爆發。在人類中,睡眠限制會改變 HSPCs 表觀基因組並激活造血。這些研究結果表明,睡眠通過校準骨髓造血幹細胞的表觀基因組、抑制炎症輸出和維持克隆多樣性來減緩造血系統的衰退

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圖片來源:Journal of Experimental Medicine

研究內容

睡眠中斷對造血有長期的影響

為了探索睡眠是否影響長期免疫功能,研究人員對小鼠進行睡眠碎片化(SF)干預,即在小鼠休息期間每 2 分鐘喚醒小鼠,同時記錄了來自大腦的腦電圖信號和來自肌肉的肌電圖信號,以量化小鼠的睡眠和清醒狀態。他們對小鼠進行了 16 周睡眠干擾,隨後又進行了 10 周的無干擾睡眠(恢復睡眠,RS),並在各階段結束後抽取血液樣本進行分析。

結果表明,在小鼠中,16 周的睡眠碎片化增強了造血功能和骨髓中 LineageSca1+cKit+細胞(LSK 細胞,這群細胞就是小鼠骨髓中的原始造血幹細胞)的增殖,導致血液 Ly6Chi 單核細胞(一種免疫細胞)數量增加

那麼,在睡眠恢復後,這些指標會恢復到相應的狀態嗎?研究人員發現,相對於一直保持正常睡眠的對照組小鼠,恢復睡眠 4 周後小鼠血液中的 Ly6Chi 單核細胞和骨髓造血幹細胞的數量,以及造血幹細胞的增殖仍然處於升高的狀態。直到恢復睡眠 10 周後,造血活性、Ly6Chi 單核細胞和 IL-6 水平才下降到對照水平

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睡眠中斷會改變小鼠造血幹細胞表觀基因組

為了測試睡眠影響造血幹細胞的內在機制,研究人員分析了小鼠骨髓中造血幹細胞的表觀基因組。首先,他們觀察到SF 小鼠造血祖細胞中組蛋白去乙醯化酶(HDAC)活性增加。接下來,他們對三組小鼠(對照組小鼠、接受 16 周睡眠干擾的小鼠,以及接受 16 周睡眠干擾後 10 周睡眠恢復的小鼠)的造血幹細胞進行了 ATAC-seq。與對照組相比,睡眠干擾組小鼠的造血幹細胞中有 470 個增強子位點具有差異可及性(differentially accessible, DA),表明睡眠干擾對骨髓造血幹細胞的表觀基因組進行了廣泛的重程式設計

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接下來,研究人員比較了三組小鼠共有的峰值,他們發現 69%(319 個)睡眠干擾誘導的增強子可及性變化在睡眠恢復 10 周後恢復到了對照水平。然而,剩餘 31%(140 個位點)的改變並沒有因為睡眠恢復而相應恢復,這代表了一個保存的特徵和持續表觀遺傳印跡的潛在標記。信號通路分析揭示了這些位點主要與細胞週期和細胞衰老有關

這些結果表明,睡眠干擾重組了骨髓造血幹細胞的表觀基因組,即使在長時間睡眠恢復後,一部分表觀遺傳印跡仍然保留

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研究人員發現,睡眠干擾限制了對淋巴細胞譜系分化非常重要的增強子(如 Bcl11a, Ftl3, Sox4, Icos 等)的可及性,但增強了與髓系分化相關的增強子(如 Csf2rb, Irf2bp2, Dyrk3, Erg 等)的可及性,這表明睡眠干擾限制了骨髓造血幹細胞向淋巴細胞分化,並驅使其向髓系細胞分化

在 10 周的睡眠恢復後,髓系增強因子的許多變化都保留了下來,但淋巴系增強因子卻沒有,這表明睡眠對造血幹細胞譜系發育的影響是長期的。這些分析表明,SF 使造血系統向髓系傾斜,淋巴系分化能力下降。並且在後續的免疫挑戰測試中,睡眠干擾組小鼠的炎症反應更加強烈,血液中單核細胞增多、血漿細胞因子水平增加、骨髓造血增強

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圖片來源:Journal of Experimental Medicine

通過分析隨時間變化的血液集群動態,發現睡眠干擾加速了一些細胞簇的擴增,而另一些細胞簇則消失了,這與加速中性漂移的現象一致。在睡眠干擾小鼠組中,單核細胞和中性粒細胞的衰減速度比對照小鼠更快。後續的多項研究證實睡眠中斷加速了骨髓造血幹細胞的增殖和中性漂移。隨著時間的推移,睡眠中斷小鼠血液中造血細胞的克隆多樣性減少

睡眠不足會增強人的造血活性

在確定了睡眠在維持小鼠骨髓造血幹細胞的表觀基因組、免疫記憶和克隆多樣性方面的作用後,研究人員將注意力轉向了人類。

他們召集了 14 名平常睡眠時間充足且無睡眠障礙健康成年人作為志願者,研究中包括 6 周的習慣性睡眠階段,參與者每晚平均睡眠 7.4±0.1 小時,以及隨後 6 周的睡眠限制階段,每晚睡眠時間限制在 6.1±0.1 小時。參與者按照隨機順序先後經歷了兩個睡眠階段,兩個階段之間包含至少間隔 6 周的洗脫期,在研究期第五週和第六週的早上 10 點和下午 15 點前後分別收集每種睡眠狀況的採集血液並進行相關分析。

研究人員發現,當成年人睡眠不足時,他們在下午的循環單核細胞水平更高。它們血液中也有更多數量的免疫幹細胞和免疫激活的證據

睡眠限制增加了晚上血液中的 HSPCs 的數量,這一結果與小鼠研究的結果一致,表明睡眠限制增強了人體的造血活性。隨後,研究人員測量了提取的 HSPCs 中的組蛋白乙醯轉移酶(HAT)和 HDAC 活性,發現睡眠限制傾向於增加 HAT 和 HDAC 活性,這降低了組蛋白 H3 乙醯化,表明睡眠塑造了人類 HSPCs 的表觀基因組

此外,在經歷睡眠限制的參與者血液中提取的 HSPCs 中 CD115 和 CD123 的表達增強,這是 HSPCs 分化為髓系細胞的信號。

以上這些結果表明,人的睡眠調節造血,塑造造血幹細胞的表觀基因組並促進其向髓系細胞分化。

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圖片來源:Journal of Experimental Medicine

骨髓造血幹細胞在睡眠限制的影響下被印記或基因改變,雖然這種變化不是永久性的,但它們在後續的幾周內繼續以更高的速度自我複製。免疫細胞的更高產生創造了一個更同質化的免疫環境,這可以加速克隆造血,這與年齡相關的疾病和心血管疾病的風險增加有關。

先前的研究已經確定了驅動造血幹細胞增殖的基因突變。然而,這項研究發現,在這種情況下,通過睡眠限制對造血系統施加壓力,在沒有驅動突變的情況下產生了類似的結果

「我們的研究結果表明,睡眠恢復無法完全逆轉低質量睡眠的影響。我們可以檢測到骨髓造血幹細胞中睡眠不足的分子印記,即使在恢復睡眠數週後也是如此。這種分子印記會導致細胞以不適當的方式做出反應,導致炎症和疾病。造血幹細胞群整體多樣性的減少和衰老是炎症性疾病和心血管疾病的重要因素。」該研究的共同通訊作者Cameron McAlpine博士說到。

這項研究確定了長期睡眠不足與免疫健康聯繫起來的生物學機制,強調了成年人每天持續睡眠 7~8 小時的重要性,以幫助預防炎症和疾病,特別是對於那些有潛在疾病的人來說。

題圖來源:站酷海洛

參考資料:

McAlpine CS, Kiss MG, Zuraikat FM, et al. Sleep exerts lasting effects on hematopoietic stem cell function and diversity. J Exp Med. 2022; doi: 10.1084/jem.20220081external link

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